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Neuropathologie intégrative des α-Synucleinopathies

L’agrégation pathologique des protéines neuronales est un évènement clé et souvent causal dans de nombreuses maladies neurodégénératives. La synucleinopathie, qui correspond à une accumulation et à la propagation dans le cerveau de formes agrégées amyloïdes de l’alpha-synucleine, est observée dans la maladie de Parkinson (PD), l’atrophie multisystematisée (MSA), la démence à corps de Lewy.    Les mécanismes moléculaires à la base de l’autoassemblage amyloïde de cette petite protéine synaptique, les processus cellulaires de prise en charge par les neurones de ses changements conformationnels pathogènes et les voies de propagation interneuronales des formes agrégées sont des aspects clés de la pathologie et présentent un grand intérêt pour le développement thérapeutique.  Il est maintenant bien établi que la synucléine agrégée peut auto-entretenir le processus pathologique en amplifiant sa propre agrégation via un processus similaire à celui décrit pour les prions. Ce mécanisme d’agrégation prion-like pourrait expliquer deux aspects clés des synucleinopathies, l’invasion progressive de différentes zones cérébrales par la pathologie au décours de la maladie (hypothèse de Braak) et la variété des présentations cliniques associées à l’agrégation d’une seule protéine, variété qui pourrait être liée au polymorphisme des formes amyloïdes de l’alpha-synucleine.

Notre équipe s’intéresse aux bases structurales, moléculaires et cellulaires du processus replicatif et neuro-invasif des synucleinopathies, en utilisant de multiples approches

• la biochimie de production et analytique permet de produire, isoler et caractériser des complexes amyloïdes et obtenir des informations structure–fonction qui peuvent éclairer sur les mécanismes moléculaires favorisant la progression de l’agrégation amyloïde pathologique et, en miroir, identifier des points sensibles au ciblage pharmacologique.
• des modèles basés sur des cultures primaires de neurones corticaux de souris (high content analysis) et sur des modèles in vivo (injections intracérébrales stéréotaxiques) par exposition à des fibrilles préformées d’alpha synucléine amyloïde (PFFs),  permettent d’explorer le phénomène de propagation et d’analyser les processus cellulaires impliqués dans le devenir des agrégats néoformés,  les types cellulaires impliqués et les protéines mobilisées par les neurones ou les oligodendrocytes en réponse à l’induction d’une agrégation expérimentale.
• des méthodologies de quantification de marqueurs histologiques par analyse d’image permettent d’étudier de manière quantitative la progression de la pathologie in vivo et évaluer l’effet des modulations pharmacologiques

Avec l’utilisation de ces méthodologies expérimentales et analytiques notre équipe est en train d’étudier plus particulièrement, les aspects moléculaires différentiant PD et MSA et les mécanismes cellulaires en aval de l’agrégation qui d’une part pourraient être à l’origine de la MSA (accumulation de la synucléine dans les oligodendrocytes) et de l’autre pourraient déterminer le dysfonctionnement et la perte neuronales.