Mathieu Bourdenx & Benjamin Dehay dans Acta Neuro

Le 31 juillet 2015

Lack of additive role of ageing in nigrostriatal neurodegeneration triggered by α-synuclein overexpression. 
Bourdenx M, Dovero S, Engeln M, Bido S, Bastide MF, Dutheil N, Vollenweider I, Baud L, Piron C, Grouthier V, Boraud T, Porras G, Li Q, Baekelandt V, Scheller D, Michel A, Fernagut PO, Georges F, Courtine G, Bezard E, Dehay B.
Acta Neuropathol Commun. 2015 Jul 25;3(1):46. doi: 10.1186/s40478-015-0222-2.

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Benjamin Dehay: L’α-synucléine a une importance unique dans l’étiologie de la maladie de Parkinson, et apparait comme un dénominateur commun entre les formes familiales et sporadiques de la maladie humaine (Dehay et al., Lancet Neurology 2015). À ce jour, un certain nombre d’animaux transgéniques surexprimant l’α-synucléine ont été développés mais aucun d’entre eux représente le tableau clinique retrouvé dans la maladie de Parkinson: perte progressive et spécifique des neurones dopaminergiques, l’agrégation protéique ainsi que des symptômes associés à la maladie.

Récemment, le développement de virus recombinant adéno-associé (rAAV) a ouvert de nouvelles possibilités en ce qui concerne la modélisation de la maladie de Parkinson. Néanmoins, la littérature rapporte une étonnante variété de vecteurs, de cassettes d’expression, de sérotypes, et de titres viraux qui empêchent une comparaison claire entre les résultats, les souches et les espèces. Il y avait donc un besoin pour une analyse détaillée de la dynamique et les implications fonctionnelles de la réponse à la neurodégénérescence liée à l’α-synucléine, afin de mieux comprendre cette pathologie complexe. Une approche globale multi-hit est donc nécessaire pour modéliser neurodégénérescence de la maladie de Parkinson. De manière importante, le vieillissement reste le facteur de risque le plus important pour développer la maladie de Parkinson.

Cependant, l’impact du vieillissement a été largement négligé dans les études précliniques de la maladie de Parkinson. Dans cette étude, nous avons voulu étudier l’influence du vieillissement sur la dynamique de la neurodégénérescence liée à l’α-synucléine mutée sur un panel d’espèces de mammifères avec l’utilisation d’AAV de pseudotype 9.

Nos résultats indiquent que la surexpression du mutant p.A53T de l’α-synucléine humaine induit une neurodégénérescence et une synucléinopathie chez la souris, le rat et le singe, avec des dysfonctionnements moteurs qui rappellent ceux de la maladie de Parkinson chez le rat. De manière intéressante, les espèces divergent vis-à-vis de l’état de phosphorylation de l’α-synucléine, notamment chez les singes qui ne présentent pas de corrélation entre les niveaux de phosphorylation d’α-synucléine et la neurodégénérescence.

Plus important encore, nous démontrons que le vieillissement n’a pas d’influence sur la neurodégénérescence nigro-striée induite par l’α-synucléine ni sur la synucléinopathie en soi, mais s’ajoute simplement à la surexpression de l’α-synucléine (Bourdenx et al., 2015). Sur la base de nos résultats, nous privilégions l’hypothèse multiple-hit pour la maladie de Parkinson où le vieillissement est un facteur aggravant se superposant au processus de la maladie.

Benjamin Dehay / Institut des Maladies Neurodégénératives

Dernière mise à jour le 08.09.2015