La protéine Prickle2, déterminant de la polarité neuronale et nouveau composant du segment initial axonal

De nombreux troubles du développement neurologique (TND) sont complexes et multi-syndromiques. Les mutations génétiques associées aux TND peuvent affecter le neurone, les circuits et le cerveau entier, ce qui nécessite une analyse multi-échelle pour comprendre pleinement la pathologie.

Cette étude de l’équipe de Nathalie Sans et Mireille Montcouquiol (Neurocentre Magendie), avec Arne Battefeld (IMN) montre que nous devrions également prendre en compte les différents compartiments et sous-compartiments du neurone, à l’échelle cellulaire, pour comprendre pleinement les conséquences des TND.

Les neurones sont des cellules polarisées avec deux compartiments définis qui diffèrent en morphologie et définissent la fonction neuronale : le domaine somatodendritique qui récupère l’information, et le domaine axonal qui transmet l’information. Cette polarité axo-dendritique est cruciale pour une signalisation neuronale appropriée. Ces compartiments peuvent encore être divisés en sous-compartiments. Ainsi les épines dendritiques sur les dendrites, les boutons présynaptiques présents dans les terminaisons axonales, ou encore l’axone proximal ou segment initial axonal (SIA), et l’axone distal sont tout autant de régions spécialisées du neurone.

Prickle 2 (Pk2), est une protéine que l’on trouve au niveau de la synapse. Des variantes pathogènes des gènes Prickle sont associées à des TNDs tels que les troubles du spectre autistique (TSA) ou l’épilepsie. Alors que l’on pense que des déficits synaptiques sont seuls à l’origine de ces deux dernières pathologies, nous avons découvert que la protéine Pk2 est également présente au niveau du SIA de l’axone. Le SIA coordonne l’établissement et le maintien de la polarité axo-dendritique, mais il possède également sa propre plasticité, un mécanisme essentiel qui participe à réguler l’activité des neurones, et donc du réseau neuronal. Nos résultats montrent qu’en perturbant Pk2, nous réduisons effectivement l’excitabilité des neurones, et cela, avant même la formation des synapses.

Dans le SIA, Pk2 se lie à l’AnkyrinG-480 (AnkG), l’organisateur principal de l’AIS, contribuant à sa stabilisation et participant à la détermination d’un axone unique. Cette interaction avec l’AnkG, une protéine également synaptique, est d’autant plus importante qu’ANK3, le gène codant pour l’AnkG, est impliqué dans de nombreuses pathologies comme la TSA, la schizophrénie, les troubles bipolaires, la déficience intellectuelle et l’encéphalopathie épileptique.

Nos résultats montrent que lorsqu’une protéine est défectueuse, en raison d’un variant pathogène du gène, différents compartiments de la cellule peuvent être affectés, ce qui complique les approches thérapeutiques spécifiques. Ce concept est particulièrement important pour les pathologies complexes comme les troubles neuro-développementaux, dont les signatures moléculaires neuronales sont encore mal définies.

Référence

The core PCP protein Prickle2 regulates axon number and AIS maturation by binding to AnkG and modulating microtubule bundling
Ana Dorrego-Rivas, Jérome Ezan, Maïté Moreau, Sonia Poirault-Chassac, Nathalie Aubailly, Julie De Neve, Camille Blanchard, Francis Castets, Amélie Fréal, Arne Battefeld, Nathalie Sans* & Mireille Montcouquiol*.
Science Advances 8, eabo6333 (2022)
https://doi.org/10.1126/sciadv.abo6333