G.Ferreira G.Marsicano et A.Busquets-Garcia dans Neuron

Hippocampal CB1 receptors control incidental associations.
Arnau Busquets-Garcia, Oliveira da Cruz J, Terral G, Pagano Zottola AC, Soria-Gómez E, Contini A, Martin H, Redon B, Varilh M, Ioannidou C, Drago F, Massa F, Fioramonti X, Trifilieff P, Ferreira G*, Marsicano G* (2018).  Neuron, sous presse * contribution équivalente

Laboratoires: Guillaume Ferreira – DR INRA  Lab Nutrition and Integrative Neurobiology (NutriNeuro)/ Giovanni MARSICANO, DR Inserm, NeuroCentre Magendie U 1215 INSERM – 1er auteur : Arnau Busquets-Garcia post-doc  du Laboratoire de Giovanni Marsicano

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Imaginez que vous mangez une belle pomme Granny sous un parasol rouge de la terrasse d’un jardin public. Le lendemain vous mangez une autre pomme Granny chez vous, dans votre cuisine mais juste après vous êtes malade. Et bien si vous retournez dans le jardin public, vous n’irez plus jamais sous le parasol rouge.  Il n’y a – a priori – aucune relation entre le parasol et le fait d’avoir été malade … et pourtant si ! Il s’agit du processus de mémoire associative indirecte et les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm viennent d’en révéler le mécanisme cérébral majeur. Leurs résultats, publiés le 31 août 2018 dans la revue Neuron, révèlent que les récepteurs cannabinoïdes de l’hippocampe jouent un rôle essentiel pour la mémorisation de ces associations. 

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !

Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés.

Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal ; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur. Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène.

Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

English abstract

By priming brain circuits, associations between low-salience stimuli often guide future behavioral choices through a process known as mediated or inferred learning. However, the precise neurobiological mechanisms of these incidental associations are largely unknown. Using sensory preconditioning procedures, we show that type-1 cannabinoid receptors (CB1R) in hippocampal GABAergic neurons are necessary and sufficient for mediated but not direct learning. Deletion or re-expression of CB1R in hippocampal GABAergic neurons abolishes or rescues mediated learning, respectively. Interestingly, paired presentations of low-salience sensory cues induce a specific protein synthesis-dependent enhancement of hippocampal CB1R expression and facilitate long-term synaptic plasticity at inhibitory synapses. CB1R blockade or chemogenetic manipulations of hippocampal GABAergic neurons upon preconditioning affect incidental associations, as revealed by impaired mediated learning. Thus, CB1R dependent control of inhibitory hippocampal neurotransmission mediates incidental associations, allowing future associative inference, a fundamental process for everyday life, which is altered in major neuropsychiatric diseases.