Thèse – Hortense Fanet

La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur requis pour l’activité des enzymes responsables de la synthèse de la dopamine, la sérotonine et l’oxyde nitrique. Par conséquent, la BH4 est nécessaire au bon déroulement de nombreux processus physiologiques centraux et périphériques dont la neurotransmission, la réponse inflammatoire, la régulation du stress oxydatif, la fonction vasculaire et endothéliale et le métabolisme. Or la BH4 peut facilement être oxydée et dégradée. Ainsi des diminutions des niveaux centraux de BH4 ont été observées dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques à composante inflammatoire dont la maladie d’Alzheimer et la dépression majeure. La diminution des niveaux de BH4 dans ces pathologies pourrait participer à la survenue de symptômes et à l’aggravation de ceux-ci. Malgré ces observations, les effets d’une administration de BH4 sur la fonction cérébrale en condition physiologique et pathologique et les comportements en s’y rapportant restent largement inexplorés.
L’objectif de cette thèse a été de caractériser les effets d’une administration de BH4 périphérique sur la neurobiologie et le comportement chez la souris. Nous nous sommes intéressés aux effets de BH4 sur le système dopaminergique mésolimbique et la motivation en condition physiologique et lors d’une inflammation aiguë. Puis, dans un second temps, nous avons exploré le potentiel thérapeutique de la BH4 dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Nous avons tout d’abord démontré que la BH4 traversait la barrière hémato-encéphalique et qu’une injection périphérique permettait d’augmenter les niveaux centraux de BH4. Nos travaux ont montré qu’en condition physiologique, l’administration de BH4 potentialise la libération de dopamine stimulée dans le nucleus accumbens et les comportements motivés. En condition de neuroinflammation aiguë induite par le LPS, l’administration de BH4 permet d’atténuer la neuroinflammation. Par conséquent, la BH4 pourrait avoir des effets bénéfiques dans le traitement des troubles motivationnels induits par l’inflammation. Dans notre deuxième étude, nous avons démontré que l’administration chronique de BH4 permet de corriger les déficits mnésiques observés dans le modèle murin triple transgénique de la maladie d’Alzheimer. Le traitement en BH4 induit également une diminution d’un marqueur inflammatoire ainsi qu’une amélioration de la tolérance au glucose. Cependant, ces améliorations mnésiques, métaboliques et inflammatoires ne s’accompagnent pas d’une diminution des pathologies amyloïde et tau.
L’ensemble de ces travaux a permis une meilleure caractérisation des effets neurobiologiques et comportementaux de la BH4 et renforce son potentiel thérapeutique.

Liste des publications: 
F Ducrocq F, A Hyde, H Fanet, A Oummadi, R Walle, V De Smedt-Peyrusse, S Layé, G Ferreira, P Trifilieff, S Vancassel. Decrease in operant responding under obesogenic diet exposure is not related to deficits in incentive or hedonic processes. Obesity 2018 (in press)

Marina Romaní-Pérez, Amandine L. Lépinay, Lucille Alonso, Marion Rincel , Lin Xia, Hortense Fanet, Stéphanie Caillé, Martine Cador, Sophie Layé, Sylvie Vancassel, Muriel Darnaudéry. Impact of perinatal exposure to high fat diet and stress on responses to nutritional challenges, food-motivated behaviour and mesolimbic dopamine function. I J Obesity 2016. 41(4):502-509.

Fanet H, Ducrocq F, Tournissac M, Oummadi A, Lo A, Bourassa P, De Smedt-Peyrusse V, Azzougen B, Capuron L, Layé S, Moussa F, Trifilieff P, Calon F, Vancassel S. Tetrahydrobiopterin administration facilitates amphetamine-induced dopamine release and motivation in mice. In prep. 

Fanet H, Tournissac M, Lo A, Leclerc M, Caron V, Tremblay C, Moussa F, Vancassel S, Calon F. Tetrahydrobiopterin improves recognition memory in the triple transgenic mice model of Alzheimer’s disease. In prep.