Soutenance d’HDR – Clément Morgat

Titre

Les analogues de neuropeptides radiomarqués pour des perspectives d’imagerie et de thérapie en oncologie

Présentation

La découverte des mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération, la survie des cellules tumorales, le processus d’invasion et de métastases a étayé le rationnel pour le développement d’une nouvelle approche thérapeutique basée sur le développement de molécules dirigées contre des cibles spécifiques. Cependant, la majorité de ces médicaments sont inefficaces lorsqu’ils sont administrés à des populations de patients non préalablement sélectionnées. Ces échecs soulignent l’importance de connaitre les caractéristiques moléculaires tumorales de chaque patient. La méthode standard pour établir le phénotype moléculaire des cellules tumorales d’un patient est la biopsie, mais elle peut être difficile à réaliser en fonction de la localisation. De plus, une biopsie ne rend pas nécessairement compte de l’hétérogénéité tumorale. L’imagerie nucléaire permet de répondre doublement à cette problématique car elle fournit des informations sur la biologie de la tumeur et des différents sites métastatiques. Elle permet donc de prédire l’efficacité d’une thérapie ciblée, mais aussi dans certains cancers de planifier une radiothérapie interne vectorisée. Le développement de cette imagerie/thérapie moléculaire basée sur l’utilisation de radio-éléments diagnostiques et thérapeutiques représente une des perspectives de la médecine personnalisée de demain. On parle alors de « theranostic » c’est-à-dire la combinaison des méthodes diagnostiques et thérapeutiques utilisant des médicaments radiopharmaceutiques (MRP). Ainsi, le développement de MRP qui ciblent spécifiquement des structures associées au cancer est une approche multidisciplinaire nécessitant des expertises en physique, radiochimie, chimie inorganique et organique, biochimie, ainsi qu’en pharmacologie, pharmacie et médecine. Les structures chimiques et biologiques principales présentant une affinité et une sélectivité élevées pour une cible cliniquement pertinente doivent être identifiées. Ces structures sont ensuite chimiquement modifiées pour permettre l’incorporation du radionucléide retenu sans affecter les propriétés pharmacocinétiques et/ou l’affinité de liaison à la cible du MRP. La sélection d’un radionucléide approprié est également cruciale, car elle peut avoir un impact profond sur les stratégies de fonctionnalisation (par exemple, le radiomarquage covalent ou via des agents chélateurs adaptés aux radiométaux) d’une molécule cible ainsi que sur les propriétés in vitro et in vivo du futur MRP. Ensuite, les produits radiopharmaceutiques sont évalués in vitro et dans des études précliniques sur des animaux, grâce à l’imagerie nucléaire non invasive. Les MRP les plus prometteurs peuvent être qualifiés pour des essais cliniques lorsque des tests toxicologiques ont été réalisés et que des processus de fabrication robustes et reproductibles ont été établis conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF).

Ainsi, le point fondamental pour le développement de ces nouveaux radiothéranostics est la recherche basée sur les radiopharmaceutiques, de leur caractérisation la plus précoce aux applications cliniques. Le présent dossier d’Habilitation à Diriger des Recherches est donc structuré sur une recherche translationnelle à l’aide de nouveaux MRP pour l’imagerie et la thérapie de cancers, notamment le cancer de la prostate et le cancer du sein. Plus spécifiquement, nous développons des analogues de neuropeptides radiomarqués.

Sélection de publications

Expression of neurotensin receptor-1 (NTS₁) in primary breast tumors, cellular distribution, and association with clinical and biological factors.
Morgat C, Brouste V, Chastel A, Vélasco V, Macgrogan G, Hindié E. Breast Cancer Res Treat. 2021 Dec;190(3):403-413.

Silicon-Containing Neurotensin Analogues as Radiopharmaceuticals for NTS₁-Positive Tumors Imaging.
Fanelli R, Chastel A, Previti S, […], Morgat C*, Cavelier F*. Bioconjug Chem. 2020 Oct 21;31(10):2339-2349. * co-derniers auteurs

Design, synthesis, and biological evaluation of a multifunctional neuropeptide-Y conjugate for selective nuclear delivery of radiolanthanides.
Chastel A, Worm DJ, Alves ID, […], Morgat C. EJNMMI Res. 2020 Mar 2;10(1):16

Comparison of the radiolabeled PSMA-inhibitor ¹¹¹In-PSMA-617 and the radiolabeled GRP-R antagonist ¹¹¹In-RM2 in primary prostate cancer samples.
Schollhammer R, De Clermont Gallerande H, Yacoub M, […], Morgat C. EJNMMI Res. 2019 Jun 3;9(1):52

Expression of Gastrin-Releasing Peptide Receptor in Breast Cancer and Its Association with Pathologic, Biologic, and Clinical Parameters: A Study of 1,432 Primary Tumors.
Morgat C, MacGrogan G, Brouste V, et al. J Nucl Med. 2017 Sep;58(9):1401-1407

Evaluation of ⁶⁸Ga-DOTA-TOC PET/CT for the detection of duodenopancreatic neuroendocrine tumors in patients with MEN1.
Morgat C, Vélayoudom-Céphise FL, Schwartz P, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016 Jul;43(7):1258-66

Jury

Mme Laurence BORDENAVE, PU–PH, Université de Bordeaux,
Mme Catherine GHEZZI, Professeure des universités, Université de Grenoble Alpes, Rapporteure,
M. Elif HINDIÉ, PU–PH, Université de Bordeaux, Directeur de recherche,
M. David KRYZA, MCU–PH, Université Claude Bernard Lyon 1, Rapporteur,
M. Bernard MULLER, Professeur des universités, Université de Bordeaux, Rapporteur,
M. Yann SEIMBILLE, Professeur associé, University Medical Center Rotterdam,