Titre : Rôle des récepteurs sérotoninergiques2B centraux dans la régulation des voies dopaminergiques ascendantes : implication dans les effets les la cocaïne.
Thèse dirigée par Umberto Spampinato
Soutenance en français
Résumé
Ce travail de thèse porte sur l’étude du rôle fonctionnel du récepteur sérotoninergique2B (5-HT2B) central dans la régulation des voies dopaminergiques (DA) ascendantes. Les résultats récemment obtenus au laboratoire ont montré que les récepteurs 5-HT2B modulent différentiellement les voies DA ascendantes. En effet, les antagonistes des récepteurs 5-HT2B réduisent la libération de DA au sein du noyau accumbens (NAc), augmentent la libération de DA au sein du cortex préfrontal médian (CPFm), et ne modifient pas la libération de DA striatale. Ce contrôle différentiel du système DA mésocorticolimbique implique une interaction fonctionnelle entre les récepteurs 5-HT2B du raphé dorsal (RD) et les récepteurs 5-HT1A exprimés dans le CPFm, et résulte d’une activation des neurones 5-HT du RD projetant vers le CPFm. Ces résultats ont permis d’identifier le RD comme le site d’action majeur des récepteurs 5-HT2B pour le contrôle de l’activité des neurones 5-HT et DA. De plus, il a été démontré que le blocage des récepteurs 5-HT2B contrôle les réponses neurochimiques et comportementales induites par les psychostimulants tels que, l’amphétamine, la 3,4 méthylènedioxyméthamphine et la cocaïne, l’une des drogues la plus consommée au monde. Ainsi, le blocage des récepteurs 5-HT2B supprime l’hyperlocomotion provoquée par la cocaïne. Cet effet, qui se produit indépendamment de la libération de DA dans le NAc et le striatum, où l’activité DA est étroitement liée aux effets comportementaux induits par la cocaïne, pourrait impliquer une interaction post-synaptique au niveau de la neurotransmission DA dans les régions sous corticales. Néanmoins, (1) l’implication de la DA du CPFm dans cette interaction reste à déterminer, étant donné que cette région cérébrale est connue pour ses relations anatomiques et fonctionnelles avec le NAc et le striatum, et sa participation aux réponses comportementales de la cocaïne. De plus, (2) la localisation cellulaire des récepteurs 5-HT2B au sein du RD ainsi que les mécanismes cellulaires qui sous-tendent leurs interactions entre les réseaux DA et 5-HT sont inconnus au début de ces travaux de thèse.
Ainsi, l’objectif de cette thèse est de répondre aux deux points sus-cités. A cette fin, nous avons étudié les effets de deux antagonistes puissants et sélectifs du récepteur 5-HT2B (RS 127445 et LY 266097) sur l’activité 5-HT et DA, en utilisant des approches neurochimiques, cellulaires et comportementales chez le rat.
Un premier groupe d’expérience nous a fourni des évidences anatomo-fonctionnelles démontrant que les récepteurs 5-HT2B du RD exercent un contrôle tonique inhibiteur des neurones 5-HT innervant le CPFm, dépendant des interneurones GABA. Ce contrôle 5-HT est la première étape d’une régulation poly-synaptique complexe conduisant au contrôle différentiel des voies DA mésocorticolimbiques. Un deuxième groupe d’expérience montre que le blocage des récepteurs 5-HT2B au sein du RD inhibe l’hyperlocomotion induite par la cocaïne en agissant au niveau de la neurotransmission DA dans la NAc, cet effet résulte de la potentialisation de la libération de DA induite par la cocaïne dans le CPFm.
En conclusion, le travail accompli au cours de ces trois années passées apporte des informations substantielles quant au rôle fonctionnel du récepteur 5-HT2B dans la régulation des voies DA ascendantes. En outre, l’ensemble de nos résultats permet non seulement d’améliorer la compréhension de l’interaction DA et 5-HT, mais aussi de mettre en avant le potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteurs 5-HT2B pour le traitement de l’addiction à la cocaïne.
Mots clés : Sérotonine, récepteurs sérotoninergiques2B, dopamine, cocaïne, rat
Jury
Sgambato Véronique : Chargé de recherche (Lyon) – Rapporteur
Maroteaux Luc: Directeur de recherche (Paris) – Rapporteur
Cota Daniela : Directrice de recherche (Bordeaux) – Examinateur
Voisin Daniel: Professeur d’université (Bordeaux) – Examinateur
Artigas Francesc: Professeur d’université (Barcelone) – Invité
Spampinato Umberto : Professeur d’université (Bordeaux) – Directeur de thèse
Adeline Cathala
Equipe Revest
Neurocentre Magendie
Publications au cours des 3 années de thèse :
Cathala A., Devroye C., Vallée M., Revest J.M., Spampinato U. 2020. Serotonin2B receptor blockade in the rat dorsal raphe nucleus suppresses cocaine-induced hyperlocomotion through an opposite control of mesocortical and mesoaccumbens dopamine pathways. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108309.
Spampinato U. Cathala A., Devroye C. 2020. The serotonin2B receptor and neurochemical regulation in the brain. Handbook of the behavioural Neurobiology of serotonin, Second edition; 147-156.
Cathala A., Spampinato U. 2020. Serotonin2B receptor interactions with dopamine network: implications for therapeutics in schizophrenia. Chapitre, sous presse
Cathala A., Devroye C., Drutel G., Revest J.M., Artigas F., Spampinato U. 2019. Serotonin2B receptors in the rat dorsal raphe nucleus exert a GABA-mediated tonic inhibitory control on serotonin neurons. Exp Neurol. 311, 57-66.