Lieu : Salle de conférence CGFB
Soutenance en anglais
Zoë Jamet
IINS
Equipe : Développement et adaptation des circuits neuronaux
Directeur de thèse : Laurent Groc
Titre
Etude moléculaire des autoanticorps anti-récepteur NMDA
Résumé
Le récepteur N-méthyl-D-aspartate (RNMDA) joue un rôle crucial dans la plasticité synaptique et la mémoire. Il est impliqué dans divers troubles neurologiques et psychiatriques lorsqu’il est dérégulé. En 2007, la découverte d’autoanticorps ciblant le RNMDA (Ac-RNMDA) dans l’encéphalite RNMDA a ouvert des perspectives précieuses sur le rôle direct de la dysfonction du RNMDA dans les troubles cérébraux. Dans cette maladie, les Ac-RNMDA induisent une perte massive de RNMDA à la surface des neurones, entraînant une hypofonction des RNMDA. Cette hypofonction se manifeste par un éventail de symptômes graves, comprenant des troubles du comportement, des altérations de la conscience, des mouvements anormaux et des convulsions. Cela démontre comment des symptômes neuropsychiatriques complexes peuvent provenir d’une altération de la signalisation du RNMDA. Bien que l’étude des Ac-RNMDA en soit encore à ses débuts, un modèle a émergé pour décrire le mécanisme d’action des Ac-RNMDA. Ce modèle met les RNMDA synaptiques comme cibles principales. Dans la synapse, les Ac-RNMDA perturbent l’interaction entre les RNMDA et les récepteurs EphB2 (REphB2), provoquant la translocation des RNMDA synaptiques vers la région extrasynaptique par diffusion latérale. Par la suite, ces RNMDA nouvellement positionnés dans la région extrasynaptique se font crosslinkés par les Ac-RNMDA et sont internalisés. Cependant, cette perspective n’est pas entièrement cohérente avec les données expérimentales existantes sur le trafic membranaire des récepteurs et ne fournit pas d’aperçu sur l’effet aigu et rapide des Ac-RNMDA. Ainsi, en utilisant une combinaison d’imagerie en live, de suivi de particules uniques et de microscopie de super-résolution, nous avons étudié l’impact moléculaire des Ac-RNMDA sur les RNMDA synaptiques et extrasynaptiques, leurs intéractomes et le surfaceome. Nous avons constaté que les Ac-RNMDA modifiaient de manière aiguë le trafic de surface des RNMDA extrasynaptiques sans effet sur le trafic de surface des RNMDA synaptiques. Nous avons montré que l’intéractome des RNMDA et le surfaceome extrasynaptiques étaient désorganisés après une exposition aiguë aux Ac-RNMDA, tandis qu’aucune altération n’a été observée dans l’intéractome synaptique. De plus, les Ac-RNMDA ne parviennent pas à déclencher l’internalisation médiée par la clathrine des RNMDA, contrairement à un anticorps crosslinker . Enfin, nos résultats démontrent que l’interaction entre les RNMDA et les REphB2 n’est pas nécessaire à la pathogénicité des Ac-RNMDA, tandis que le ciblage sélectif des RNMDA extrasynaptiques par les Ac-RNMDA est suffisant pour induire une hypofonction synaptique du RNMDA. Ensemble, ces résultats indiquent que les Ac-RNMDA n’agissent pas en tant que crosslinkers, mais plutôt en tant que désorganisateurs de la membrane extrasynaptique. Nous proposons ainsi un nouveau mécanisme d’action qui ne se concentre pas sur les récepteurs synaptiques, mais plutôt sur le compartiment extrasynaptique. Parallèlement, nous avons développé un modèle de tranches organotypiques de cerveau humain qui ont été caractérisées structurellement à l’aide de la microscopie électronique et d’immunohistochimie afin de tester l’effet des Ac-RNMDA dans le cortex humain. L’utilisation de ce tissu cérébral humain sera, à l’avenir, d’un intérêt significatif pour révéler plus en profondeur le large spectre d’action des Ac-RNMDA. Dans l’ensemble, le travail de ma thèse offre un nouvel aperçu, inattendu, du mécanisme d’action des Ac-RNMDA provenant de patients atteints d’encéphalite, ouvrant de nouvelles perspectives pour corriger les déficits de la signalisation des RNMDA.
Mots clés
récepteur NMDA – autoanticorps – psychose – intéractome – encéphalite auto-immune – microscopy de super-résolution
Publications
D.Hunter*, Z.Jamet*, L.Groc. Autoimmunity and NMDA receptor in brain disorders : Where do we stand? Neurobiol Dis. 2021 Jan;147:105161. *co-first author
Jury
Mme. Daniela COTA, Directrice de recherche, Université de Bordeaux, Présidente
Mme. Monica DILUCA, Professeur, Université de Milan, Examinatrice
Harold MACGILLAVRY Directeur de recherche, Université de Utrecht, Rapporteur
Christian GEIS Professeur, Université de Jena, Rapporteur
Laurent GROC Directeur de recherche, Université de Bordeaux, Directeur de thèse