Lieu : Centre Broca
Soutenance en français
Zoé Grivet
IMN
Équipe : Monoamines, Parkinson et douleur
Thèse dirigée par Pascal Fossat
Titre
Implication des voies descendantes sérotoninergiques dans le contrôle de la nociception dans la maladie de Parkinson
Résumé
La maladie de parkinson (MP) est caractérisée par la perte des neurones à dopamine (DA) dans la substance noire compacte qui s’accompagne de symptômes moteurs caractéristiques mais aussi de symptômes non-moteurs comme la douleur dont les mécanismes ne sont pas encore connus. Outre la DA, d’autres systèmes comme le système sérotoninergique (5-HT) peuvent être affectés par la MP. Or celui-ci est fondamental dans le contrôle de la douleur, ses neurones projetant au niveau de la moelle épinière (ME). Nous émettons donc l’hypothèse que la douleur dans la MP est liée à une perturbation de la modulation douloureuse par les voies descendantes 5-HT. Pour tester cela, nous avons utilisé le modèle 6-OHDA de MP chez la souris. Nous montrons que la déplétion dopaminergique (DA) diminue les seuils douloureux mécaniques bilatéralement, engendre une augmentation de l’activité nociceptive de la corne dorsale de moelle épinière (CDME) et notamment une hyperactivité des neurones nociceptifs de celle-ci. Aussi, elle engendre une augmentation de l’activité de neurones 5-HT du nucleus raphe magnus (NRM) et une augmentation des niveaux de 5-HT dans la ME. Afin de vérifier que l’hypersensibilité observée chez les souris 6-OHDA est directement liée à l’augmentation de l’activité 5-HT, nous avons utilisé des souris transgéniques 5-HTcre et des techniques d’optogénétiques pour spécifiquement inhiber la voie 5-HT descendante. Nous montrons ainsi que l’inhibition de la voie 5-HT permet un rétablissement partiel de la sensibilité douloureuse chez les souris 6-OHDA ainsi qu’une diminution de l’activité nociceptive de la CDME. Ce rétablissement peut être mimé par l’injection intrathécale d’antagonistes des récepteurs 5-HT2a et 3. Tout cela montre que la délétion DA augmente l’activité des neurones 5-HT du NRM induisant une hyperexcitabilité spinale associée à une hypersensibilité douloureuse. Ces résultats révèlent une voie facilitatrice de la 5-HT après déplétion DA alors que chez les souris naïves, il a été montré une inhibition de la douleur par la voie 5-HT descendante, suggérant que le rôle de la 5-HT dans le contrôle de la nociception change en fonction de l’activité de ses neurones. Nous avons donc étudié le rôle du niveau de stimulation de la voie 5-HT sur la nociception. Nous montrons que l’inhibition des voies 5-HT, réduit les seuils de retrait de la patte et augmente l’activité des neurones nociceptifs dans la CDME, révélant un rôle tonique anti-nociceptif de la voie 5-HT en condition normale. Ensuite, nous avons activé les voies 5-HT en utilisant différents protocoles optogénétiques et chémogénétiques. Nous avons confirmé avec l’optogénétique que les stimulations à court terme des neurones 5-HT est analgésique tandis que celles plus longues sont proalgésiques. Les expériences chémogénétiques suggèrent aussi que différentes concentrations de DCZ conduisent à un contrôle opposé de la douleur, mais des expériences supplémentaires sont nécessaires pour consolider ces résultats. Cependant, tout cela étaye l’hypothèse selon laquelle le niveau d’activité des neurones 5-HT régule leur effet sur la transmission nociceptive. Enfin, nous explorons les récepteurs médullaires de la 5-HT impliqués et montrons que l’effet analgésique passe par les récepteurs 5-HT2a et c des interneurones locaux, tandis que l’effet hyperalgésique nécessite le recrutement des récepteurs 5-HT3.
En conclusion, ce travail démontre que (1) le niveau d’activité des neurones 5-HT est un indicateur crucial du contrôle 5-HT de la douleur, allant de l’analgésie à l’hyperalgésie, et que (2) la perte des neurones DA entraîne une augmentation de l’activité de la voie descendante 5-HT, induisant une hypersensibilité nociceptive liées aux récepteurs spinaux 5-HT2a/5-HT3. Cela ouvre à l’exploration de l’utilisation d’antagonistes de la 5-HT dans le traitement potentiel de la douleur chronique dans la MP et l’utilisation de l’activité des neurones 5-HT comme indicateur de douleurs pathologiques.
Mots clés
Nociception, Sérotonine, Maladie de Parkinson, Moelle épinière
Jury
FOSSAT Pascal, Professeur, Université de Bordeaux – Directeur de thèse
Mme COIZET Véronique, Chargée de recherche, GIN, Grenoble – Rapporteure
BARROT Michel, Directeur de recherche, INCI, Strasbourg – Rapporteur
FRANCOIS Amaury, Chargé de recherche, IGF, Montpellier – Examinateur
Mme. BERTRAND Sandrine, Directrice de recherche, INCIA, Bordeaux – Examinatrice
Mme. BEYELER Anna, Chargée de recherche, Neurocentre Magendie – Examinatrice