Soutenance à huis clos
Titre : Identification de cibles théreapeutiques pour le traitement du syndrome de l’X fragile : conséquences pour le spectre de l’autisme
Thèse codirigée par Susanna Pietropaolo (INCIA) et Juan Marcos Alarcon (SUNY Downstate Medical Center, Ney York)
Abstract : Le Syndrome de l’X fragile (FXS) est un trouble du neurodéveloppement causé par la mutation du chromosome X dans le gène FMR1. Les manifestations de cette mutation sont un déficit intellectuel, le trouble du spectre de l’autisme (TSA), trouble d’hyperactivité avec ou sans déficit de l’attention (TDHA), et les défauts du traitement de l’information sensorielle. Il existe un lien entre FXS et TSA. Environ 30 à 50% des individuels qui sont diagnostiqué avec FXS aussi remplir le critère pour TSA. En plus, les patients qui ont FXS-TSA compte pour environ 5% de toutes les personnes qui ont TSA. Étant donné qu’il n’existe actuellement aucune approche thérapeutique ciblée, de nouveaux agents pharmacologiques trainant les bases neurobiologiques de ce trouble sont indispensables. Parce qu’il y a un lien entre ces conditions, les systèmes qui sont perturbés pour les patients qui ont FXS ou TSA pourraient fournir des cibles pour le traitement des symptômes de TSA observés en les patients FXS-TSA et certains patients TSA non-syndromiques. FMRP, la protéine perdue par la mutation du gène FMR1, est un régulateur puissant du système endocannabinoid (ECS) et les canaux de conductance potassique qui sont calcique et voltage dépendantes (BKCa). Ces travaillent pour réguler l’excitabilité du neurone présynaptique. Le dysfonctionnement de ces systèmes est observé avec les patients de FXS et quelques patients de TSA. Le rôle presynaptique de ces agents conceptualise « l’hypothèse présynaptique de FXS-TSA ». Ce projet a utilisé des approches génétiques et pharmacologiques qui ciblent FMRP, l’ECS, or les canaux BKCa en combinaison avec une caractérisation comportementale des phénotypes FXS et TSA pertinents, afin d’évaluer la valeur thérapeutique de ces cibles. Ces travaux démontrent que les canaux ECS et BKCa contribuent aux domaines comportementaux affectés dans les troubles neurodéveloppementaux et offrent plusieurs cibles thérapeutiques qui devraient être explorées.
Keywords : trouble du neurodéveloppement, modèles animaux, syndrome de l’X fragile, le trouble du spectre de l’autisme
Accepted Manuscripts
Fyke, W., Alarcon, J.M., Velinov, M., & Chadman, K.K. (2021) Pharmacological inhibition of BKCa channels induces a specific social deficit in adult C57BL6/J mice [Behavioral Neuroscience]
Manuscripts in review
Fyke, W., Alarcon, J.M., Velinov, M., & Chadman, K.K. (2021) Pharmacological inhibition of the primary endocannabinoid producing enzyme, DGL-α, induces ASD-like and co-morbid phenotypes in adult C57BL/J mice. [Autism Research]
Mendoza, R*. Fyke, W*., Daniel, D., Gabutan, E., Ballabh, D., Easy, M., Vasileva, A., Colbourn, R., Alawad, M., Dehghani, A., Lin, B., Emechebe, D., Patel, P., Jabbar, M., Nikolov, D. B., Giovaniello, D., Kang, S., Tatem, L., Bromberg, K., Augenbraun, M., Premsrirut, P., Libien, J., & Norin, A.J. (2021) Administration of high titer convalescent anti-SARS-CoV-2 plasma: association with improved survival of hospitalized Covid-19 patients. [Human Immunology]
Mendoza, R. Saha, N. Momeni, A. Gabutan, E, Alawad, M. Dehghani, A. Diks, J. Lin, B. Wang, D. Alshal, M., Fyke, W., Alshal, M., Wang, B., Himanen, J., Premsrirut, P., & Nikolov, D.B. (2021) Ephrin-A1 and the sheddase ADAM12 are upregulated in COVID-19 [Cell Reports]
Manuscripts in preparation
Fyke, W., Premoli, M., Middei, S., Lemaire-Mayo, V., Wohr, M., Crusio, W.E., Marsicano, G., & Pietropaolo, S. (2021) Communication during post-natal development and adulthood in the CB1 mouse: Implications for Autism Spectrum Disorder. Target journal: Autism Research
Premoli, M*, Fyke W*, Lemaire-Mayo, V., Belloochio, L., Lecorf, K., Wooley-Roberts, M., Crusio, W.E., & Pietropaolo, S. (2020) Evaluation of the neurobehavioral effects of CBDV administration in the Fmr1-KO mouse model of Fragile X Syndrome: the relevance of early treatments. Target journal: Neuropsychopharmacology
Crusio, W. E. Lemaire-Mayo, V. Fyke, W. Premoli, M., Subashi, E., Delprato, A., & Pietropaolo, S. Effects of prenatal stress on the behavior of Fmr1 knock-out mice. Target journal: Behavioral Brain Research
*Co-first author
William Fyke
Affiliations :
Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine,
CNRS UMR 5287
SUNY Downstate Health Sciences Center
School of Graduate Studies – Neural and Behavioral Science
450 Clarkson Ave
Brooklyn, NY 11203