Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine
Soutenance en anglais
Sarah Bou Sader Nehme
IMN
Directeurs de thèse : Marc Landry et Walid Hleihel
Titre
Mécanismes corticaux des interactions entre sensibilisation douloureuse et trouble de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) dans un modèle murin
Abstract
Le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et la douleur chronique sont deux syndromes complexes d’origine multifactorielle. Des études confirment une comorbidité entre ces deux pathologies. Cependant, les mécanismes ne sont toujours pas élucidés. Une hyperactivité des neurones de l’ACC et une dérégulation de la voie ACC-insula postérieure (PI) ont été démontrées dans un modèle de souris TDAH. La neuroinflammation serait impliquée dans cette concomitance. Notre hypothèse suggère que la neuroinflammation déclencherait une amplification de l’activité neuronale dans l’ACC, sensibilisant ainsi les voies impliquées dans les symptômes du TDAH et la perception douloureuse. Ce travail de thèse vise donc à identifier les mécanismes inflammatoires à l’origine du TDAH et de la sensibilisation douloureuse qui lui est associée, avec un intérêt porté sur le rôle du récepteur purinergique P2X4 dans cette comorbidité.
Afin de répondre à cette question, nous avons généré un modèle de souris TDAH par injection unilatérale et intracérébroventriculaire de 6-hydroxydopamine (6-OHDA), à P5. D’une part, des souris sauvages mâles et femelles âgées de deux mois ont été sacrifiées, leurs cerveaux ont été extraits et leurs ACC et PI ont été disséqués. Des tissus fixés ont été utilisés pour des études morphologiques tandis que des tissus frais ont été utilisés pour des études transcriptomique, protéomique et phosphoprotéomique. D’autre part, des souris avec un knock-out total du récepteur P2X4 ont été soumises à des tests de sensibilisation à la douleur (thermique et mécanique) et d’hyperactivité. Les tissus provenant d’ACC fixés ont été utilisés afin d’étudier les changements morphologiques microgliaux tandis que des tissus provenant d’ACC et de PI fraîchement extraits ont été utilisés pour des analyses transcriptomiques.
En ce qui concerne les marqueurs identifiés chez les souris modèles de TDAH, nos résultats démontrent (i) des changements dans la morphologie des cellules microgliale et astrocytaire, associés à une réactivité cellulaire, dans l’ACC des souris 6-OHDA, (ii) la présence d’un environnement pro-inflammatoire dans l’ACC et la PI des souris 6-OHDA, (iii) des modifications dans l’expression de multiples protéines et l’activité de plusieurs kinases (sérine-thréonine et tyrosine) dans l’ACC et la PI des souris 6-OHDA, associées à des altérations du guidage axonal, de l’apoptose, de la dynamique du cytosquelette, de cascades de signalisation, de neurotrophines et de neurotransmetteurs, et (iv) des variations des interactions neurones-glie, et en particulier de la communication entre les neurones et les astrocytes dans l’ACC des souris 6-OHDA. L’intégration des données a permis d’identifier quatre processus altérés dans l’ACC et la PI des souris mâles et femelles 6-OHDA : l’apoptose, le guidage axonal, la plasticité synaptique (potentialisation à long terme) et la croissance des prolongements neuronaux ; des processus précédemment associés au TDAH et aux douleurs chroniques. De plus, nos résultats suggèrent un effet délétère du récepteur P2X4 sur l’activité locomotrice des souris et la réactivité microgliale. Il exercerait néanmoins un effet protecteur en limitant l’expression de molécules pro-inflammatoires, probablement sécrétées par des cellules non-microgliales.
En conclusion, nos travaux fournissent des pistes sur les mécanismes inflammatoires qui sous-tendent la comorbidité entre le TDAH et la sensibilisation à la douleur. Ces pistes devront ultérieurement être validées individuellement. Le maintien d’un environnement pro-inflammatoire dans l’ACC et la PI entraîne des changements dans certains processus synaptiques (potentialisation à long-terme, guidage axonal, croissance des composants neuronaux) et apoptotiques. Ces altérations modifieraient la connectivité cellulaire et l’activité neuronale, participant ainsi à la pathogenèse du TDAH et de la douleur chronique.
Mots-clés
Mécanismes corticaux, TDAH, sensibilisation douloureuse, neuroinflammation, cortex cingulaire antérieur, insula postérieure
Jury
Mme NADJAR Agnès, Professeure, Université de Bordeaux, Présidente du jury
M. GLENNON Jeffrey, Docteur, University College Dublin, Rapporteur
Mme SÁNCHEZ-PÉREZ Ana-María, Professeure, University Jaume I, Rapportrice
Mme BITAR Tania, Docteure, Université Saint-Esprit Kaslik, Examinatrice
M. GALINEAU Laurent, Docteur, Université de Tours, Examinateur
Mme RÉAUX-LE-GOAZIGO Annabelle, Directrice de recherche INSERM, Examinatrice
M. LANDRY Marc, Professeur, Université de Bordeaux, Directeur de thèse
M. HLEIHEL Walid, Professeur, Université Saint-Esprit Kaslik, Directeur de thèse
Publications
- Bou Sader Nehme, S., Sanchez-Sarasua, S., Adel, R., Tuifua, M., Ali, A., Essawy, A. E., Abdel Salam, S., Hleihel, W., Boué-Grabot, E., & Landry, M. (2024). P2X4 signalling contributes to hyperactivity but not pain sensitization comorbidity in a mouse model of attention deficit/hyperactivity disorder. Frontiers in pharmacology, 14, 1288994. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1288994
- Assaf, M., Rouphael, M., Bou Sader Nehme, S., Soufia, M., Alameddine, A., Hallit, S., Landry, M., Bitar, T., & Hleihel, W. (2024). Correlational Insights into Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Lebanon. Int. J. Environ. Res. Public Health, 21, 1027. https://doi.org/10.3390/ijerph21081027
- Bou Sader Nehme, S., Sanchez-Sarasua, S., Dhellemmes, T., Tuifua, M., Hleihel, W., Landry, M. (2024). Neuroinflammation et mécanismes spinaux de la douleur (under review)