Lieu : Centre Broca 
Soutenance en français
Mohamed-Lyès Kaci
Neurocentre Magendie
Equipe : Neurogénèse et physiopathologie
Thèse dirigée : Muriel Koehl
Titre
Implication de la neurogenèse hippocampique adulte et du stress prénatal dans la vulnérabilité à développer des altérations mnésiques associées au trouble de stress post-traumatique dans un modèle murin
Résumé
Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est une pathologie neuropsychiatrique qui peut survenir suite à une expérience traumatisante. Contrairement à la perception courante qui associe le TSPT à une intensification excessive du souvenir traumatique, les patients manifestent en réalité un profil mnésique particulier. D’un côté, ils présentent en effet une hypermnésie émotionnelle pour certains détails sensoriels de l’événement, et de l’autre, une amnésie déclarative pour le contexte entourant cet événement. Ce profil mnésique semble central dans la pathologie, et des études récentes suggèrent que la déficience contextuelle pourrait être au cœur de la mémoire traumatique. Toutefois, les mécanismes neurobiologiques sous-jacents demeurent largement inexplorés.
Les neurones générés dans l’hippocampe au cours du processus de neurogenèse adulte (Neurogenèse Hippocampique Adulte, NHA) jouent un rôle essentiel dans la mémoire contextuelle, la séparation de pattern et la résilience au stress. Ces fonctions suggèrent un rôle potentiel de ces neurones dans les altérations mnésiques caractéristiques du TSPT. Nous avons donc tout d’abord testé l’hypothèse selon laquelle l’activité de ces neurones nouvellement formés était impliquée dans la formation de la mémoire traumatique. En combinant des techniques d’optogénétique avec un modèle murin permettant de distinguer le développement d’une mémoire de peur normale et adaptative de celui d’une mémoire de peur pathologique de type TSPT, nous avons démontré que l’activation ou l’inhibition de ces neurones prévenait ou induisait respectivement le développement d’une mémoire de type TSPT.
Chez l’humain, tous les individus exposés à des événements traumatiques ne développent pas de TSPT soulignant l’existence de facteurs de risque. Les expériences de vie précoce, y compris celles vécues in utero, ont une influence à long-terme sur le développement et les fonctions cérébrales. En particulier, il a été suggéré que le stress précoce pourrait augmenter la vulnérabilité à développer certaines pathologies neuropsychiatriques, mais les mécanismes sous-tendant cette vulnérabilité restent méconnus. De manière intéressante, l’exposition à un stress prénatal réduit la NHA chez la souris. Compte tenu de ces données et de nos découvertes sur le rôle de la NHA dans la mémoire traumatique, nous avons postulé d’une part que le stress prénatal pourrait augmenter la susceptibilité à développer une mémoire traumatique, et d’autre part que la NHA était impliquée dans cette vulnérabilité. Nous avons tout d’abord confirmé la présence d’altérations comportementales liées à des fonctions sous-tendues par la NHA chez des souris ayant subi un stress prénatal, en utilisant deux tâches comportementales de séparation de pattern. Par la suite, en utilisant notre modèle de mémoire traumatique, nous avons observé que ces souris présentaient un profil mnésique typique du TSPT, et que l’activation optogénétique des neurones issus de la NHA pouvait prévenir l’apparition de ce profil au profit d’une mémoire de peur normale et adaptative.
En conclusion, ce travail de thèse met en évidence le rôle crucial des neurones hippocampiques générés à l’âge adulte dans la mémoire traumatique, et suggère qu’une altération de ce processus neurobiologique pourrait expliquer la vulnérabilité induite par le stress prénatal, ouvrant ainsi de nouvelles voies préventives et thérapeutiques pour le TSPT.
Mots clés
Neurogenèse adulte, TSPT, mémoire de peur, stress prénatal, hippocampe, comportement
Jury
Patricia Gaspar,
René Hen,
Catherine Belzung,
Guillaume Ferreira,
Pierre Gagnepain,
Muriel Koehl (directrice de thèse)
Aline Desmedt (invitée)
Nora Abrous (invitée)