Lieu : Centre Broca
Soutenance en français
Marie Martin
NutriNeuro
Thèse dirigée par Corinne Joffre
Titre
Effet d’une combinaison d’extraits végétaux et d’oméga-3 sur les processus biologiques impliqués dans le déclin cognitif lié à l’âge
Effect of a plant extracts and omega-3 combination on biological processes involved in age-related cognive decline
Résumé
Le vieillissement de la population représente l’un des plus grands défis majeurs économique, sociétal et de santé publique. D’ici 2050, plus d’un milliard de personnes dans le monde sera âgé de 60 ans ou plus, ce qui accentue l’importance de vieillir dans de bonnes conditions. Dans ce contexte, le déclin cognitif lié à l’âge caractéristique du vieillissement est un facteur critique à prendre en compte afin d’améliorer la qualité de vie des personnes âgées et prévenir la perte d’autonomie. Une des approches prometteuses consiste à proposer des stratégies nutritionnelles. Parmi les nutriments bioactifs existants, les polyphénols de baies (raisin, bleuet), les composés du safran et les acides gras polyinsaturés n-3 (AGPI n-3) issus des poissons sont reconnus pour leurs propriétés bénéfiques sur les fonctions mnésiques. Ces travaux de thèse s’inscrivent dans cette perspective et avaient pour objectifs d’évaluer l’efficacité d’une combinaison de ces nutriments pour prévenir le déclin cognitif lié à l’âge, et de comprendre les mécanismes neurobiologiques impliqués. Nous avons ciblé l’hippocampe, structure cérébrale clé impliquée dans les processus de mémoire et particulièrement altérée au cours du vieillissement. Nos principaux résultats montrent qu’une combinaison de polyphénols, de composés du safran et d’AGPI n-3 chez des souris âgées permet de prévenir efficacement les troubles de la mémoire, tant à court qu’à long terme. Ces résultats sont associés à une amélioration de la plasticité neuronale et de la neurogenèse, et notamment à une augmentation de la DCX, marqueur de neurones immatures et à une activation des voies de signalisation impliquées dans le développement et la fonction synaptique. Ces effets bénéfiques observés s’expliquent par la modulation de plusieurs processus biologiques clés. En effet, la combinaison de nutriments exerce un puissant effet anti-inflammatoire en régulant les médiateurs lipidiques inflammatoires, notamment les oxylipines pro-résolutives (18-HEPE, 17-HDHA, 14-HDHA) chez la souris adulte dans le cadre d’une inflammation aiguë, et en inhibant les voies de signalisation liées à l’inflammation chez la souris âgée dans le cadre d’une inflammation chronique. De plus, elle limite l’oxydation en augmentant l’expression des enzymes antioxydantes telles que la catalase, la superoxyde dismutase et la glutathion peroxydase chez la souris adulte en réponse à une inflammation aiguë ou à un traitement induisant un vieillissement accéléré, et en inhibant les voies de signalisation liées au stress oxydatif chez la souris âgée. Par ailleurs, nous avons aussi démontré que le microbiote intestinal pouvait jouer un rôle important dans ces effets via l’axe intestin-cerveau. En effet, nous avons notamment mis en évidence une augmentation des bactéries favorables à la santé cognitive et une diminution de celles associées à l’inflammation et aux troubles de la mémoire. Enfin, ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un pool de gènes dont l’expression est augmentée lors du vieillissement dans l’hippocampe et est corrélée négativement aux performances cognitives. Ces gènes pourraient servir de biomarqueurs du déclin cognitif. De manière intéressante, leur expression est diminuée par la combinaison de nutriments. Ainsi, notre étude démontre que la combinaison de polyphénols de baies, de composés bioactifs de safran et d’AGPI n-3 de poisson prévient les altérations mnésiques en agissant sur différents processus neurobiologiques majeurs du vieillissement. Cette approche nutritionnelle multicible présente un fort potentiel pour prévenir le déclin cognitif lié à l’âge et favoriser un vieillissement en bonne santé. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies préventives basées sur la nutrition pour lutter contre les effets du vieillissement cérébral.
Mots-clés : vieillissement, nutrition, polyphénols, safran, AGPI n-3, mémoire.
Abstract
Population’s aging represents one of the world’s greatest economic, societal and public health challenges. By 2050, more than a billion people worldwide will be aged 60 or over, making it all the more important to age well. In this context, age-related cognitive decline, characteristic of aging, is a critical factor to be considered in order to improve the quality of life of the elderly and prevent loss of autonomy. One promising approach is to propose nutritional strategies. Among existing bioactive nutrients, polyphenols from berries (grapes, blueberries), saffron compounds and n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) from fish are recognized for their beneficial properties on memory functions. The aim of this thesis was to evaluate the efficacy of a combination of these nutrients in preventing age-related cognitive decline, and to understand the neurobiological mechanisms involved. We targeted the hippocampus, a key brain structure involved in memory processes and particularly impaired during aging. Our main results showed that a combination of berry polyphenols, saffron compounds and n-3 PUFA extracts in aged mice effectively prevented both short- and long-term memory impairment. These results were associated with improved neuronal plasticity and neurogenesis, including an increase in DCX, a marker of immature neurons, and up-regulation of signalling pathways involved in synaptic development and function. These beneficial effects can be explained by the modulation of several key biological processes. Indeed, the nutrient combination showed a powerful anti-inflammatory effect by regulating inflammatory lipid mediators, notably pro-resolving oxylipins (18-HEPE, 17-HDHA, 14-HDHA) in adult mice during of acute inflammation, and by inhibiting inflammation-related signaling pathways in aged mice during of chronic inflammation. In addition, it limited oxidation by increasing the expression of antioxidant enzymes such as catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase in adult mice in response to acute inflammation or treatment inducing accelerated aging, and by inhibiting oxidative stress-related signalling pathways in aged mice. We also demonstrated that the gut microbiota may play an important role in these effects via the gut-brain axis. In particular, we have demonstrated an increase in bacteria favorable to cognitive health, and a decrease in those associated with inflammation and memory impairment. Finally, this work has enabled us to identify a pool of genes whose expression was increased during aging in the hippocampus and was negatively correlated with cognitive performance. These genes could serve as biomarkers of cognitive decline. Interestingly, their expression was diminished by the combination of nutrients. Thus, our study demonstrates that the combination of berry polyphenols, bioactive saffron compounds and fish n-3 PUFAs prevents memory impairment by acting on various major neurobiological processes of aging. This multi-targeted nutritional approach has great potential for preventing age-related cognitive decline and promoting healthy aging. These results pave the way for new nutrition-based preventive strategies to combat the effects of cerebral aging.
Keywords: aging, nutrition, polyphenols, saffron, n-3 PUFA, memory.
Publications
Martin M, Boulaire M, Lucas C, Peltier A, Pourtau L, Gaudout D, Layé S, Pallet V, Joffre C, Dinel AL.
Plant Extracts and ω-3 Improve Short-Term Memory and Modulate the Microbiota-Gut-Brain Axis in D-galactose Model Mice.
J Nutr. 2024 Sep 25:S0022-3166(24)01032-0.
doi: 10.1016/j.tjnut.2024.09.015.
Epub ahead of print. PMID: 39332773.
Martin M, Debenay E, Bardinet J, Peltier A, Pourtau L, Gaudout D, Layé S, Pallet V, Dinel AL, Joffre C.
Plant extracts and omega-3 supplementation modulate hippocampal oxylipin profile in response to LPS-induced neuroinflammation.
Inflamm Res. 2024 Sep 28.
doi: 10.1007/s00011-024-01947-9.
Epub ahead of print. PMID: 39340661.
Jury
Mme Corinne JOFFRE, Directrice de recherche, UMR Nutrineuro, INRAE, Bordeaux Directrice de thèse
Mme Aurélie DE RUS JACQUET, Professeure adjointe, Université Laval, Québec, CANADA Rapportrice
M. Niyazi ACAR, Directeur de recherche, UMR CGSA, INRAE, Dijon Rapporteur
Mme Virginie AIRES, Maîtresse de conférences, Université de Bourgogne, Dijon Examinatrice
M. Frédéric CALON, Professeur, Université Laval, Québec, CANADA Examinateur
Mme Agnès NADJAR, Professeure, Université de Bordeaux, Bordeaux Examinatrice
Membres invités
Dr. Line POURTAU, Responsable Recherche & Développement, Activ’Inside, Bordeaux Invitée
Dr. Anne-Laure DINEL, Docteur, ADERA, Bordeaux Invitée