Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine 
Soutenance en français
Margaux Lebouc
IMN
Equipe : Dopamine et assemblées neuronales
Thèse dirigée par Jérôme Baufreton
Titre
Déficits développementaux du circuit striatal chez des modèles murins de la maladie de Huntington
Résumé
La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire causée par une mutation du gène codant pour la protéine Huntingtine (Htt). Bien que les symptômes, caractérisés principalement par une détérioration progressive du striatum et des fonctions motrices et cognitives, se manifestent généralement à l’âge adulte, des études récentes ont également mis en évidence des déficits liés au développement dans la MH. En effet, des altérations du développement cortical et striatal ont été observées chez les individus porteurs de la mutation dès les stades embryonnaires. De plus, le fait que l’expression sélective de la mHtt durant le développement soit suffisante pour déclencher l’apparition des symptômes à l’âge adulte suggère l’existence d’une période développementale durant laquelle les altérations de la physiologie pourraient rendre le cerveau vulnérable à la pathogenèse de la MH. Il est donc essentiel de mieux comprendre cet aspect neurodéveloppemental de la maladie. Toutefois, bien que le striatum soit l’une des régions les plus impactées dans la MH, peu d’études se sont penchées sur les éventuelles altérations développementales de cette structure, en particulier au cours des premières semaines après la naissance. Cette période postnatale est pourtant cruciale car elle conditionne l’établissement des propriétés morphologiques et électrophysiologiques des neurones striataux ainsi que l’établissement de leurs connexions avec le reste du cerveau. Tous ces processus de maturation se coordonnent de façon précise, laissant ainsi supposer que la perturbation d’un de ces mécanismes pourrait avoir un impact important sur la formation d’un réseau striatal fonctionnel.
Pour répondre à cette question, nous avons comparé de manière longitudinale le développement striatal entre des souris sauvages (WT) et deux modèles murins de la MH, les souris R6/1 et les souris CAG140. Ces lignées de souris ont été croisées avec des souris D1-GFP ou D2-GFP afin de discriminer les deux sous-populations principales de neurones du striatum (MSNs), les neurones de la voie directe (exprimant le récepteur D1) et les neurones de la voie indirecte (exprimant le récepteur D2). Tout d’abord, en utilisant des approches d’immunohistochimie, nous avons démontré que la distribution des MSN-D1 et MSN-D2 au sein du striatum n’est pas altérée chez les souris MH au cours des deux premières semaines postnatales. Ensuite, par électrophysiologie ex vivo, nous avons observé que la maturation des propriétés électriques était spécifiquement altérée chez les MSN-D2 des souris MH avec une diminution de leur excitabilité. En reconstruisant l’arborisation dendritique de ces neurones, nous avons également constaté une altération de leur morphologie, se manifestant par une augmentation de leur complexité dendritique. En étudiant la mise en place des afférences striatales, nous avons également observé que la transmission glutamatergique, en particulier la transmission cortico-striatale, était spécifiquement diminuée chez les MSN-D2 au cours de la deuxième semaine postnatale. Enfin, nous avons constaté que les projections des MSN-D2 vers leur structure cible, le Globus Pallidus externe (GPe), étaient réduites au cours des premiers jours postnataux suggérant un défaut de croissance axonale. Toutes ces altérations ont été observées de façon transitoire, pendant les premiers jours postnataux, avant que le circuit ne se normalise de lui-même après la deuxième semaine postnatale. Ces données anatomiques et électrophysiologiques mettent donc en évidence que la mutation de la Htt a un impact significatif sur de nombreux processus du développement striatal pendant la période postnatale. De façon intéressante, nous avons constaté que ces altérations touchent spécifiquement les MSNs de la voie indirecte. Cette vulnérabilité préférentielle est cohérente avec la mort précoce de ces neurones au stade adulte, suggérant ainsi que le traitement précoce de ces altérations pourrait potentiellement modifier la progression de la maladie.
Mots-clés
Striatum, Maladie de Huntington, Electrophysiologie, Développement, Excitabilité neuronale, Morphologie, Transmission glutamatergique
Jury
Dr. Sandrine Humbert, Directrice de recherche, Sorbonne Université, Rapportrice
Dr. Nathalie Dehorter, Prof Associate, Université de Brisbane, Rapportrice
Dr. Emilie Pacary, Chargée de recherche, Université de Bordeaux, Examinatrice
Dr. Laurent Juvin, Maître de conférences des universités, Université de Bordeaux, Examinateur
Dr. Wokciech Krezel, Directeur de recherche, Université de Strasbourg, Examinateur
Dr. Jérôme Baufreton, Directeur de recherche, Université de Bordeaux, Directeur de thèse
Dr. Maurice Garret, Directeur de recherche, Université de Bordeaux, Invité