Lieu : Salle de conférence Neurocentre Magendie
Soutenance en français
Jeflie Tournezy
Equipe Oliet, Neurocentre Magendie
Thèse dirigée par Stéphane Chevallier
Titre
Etude des effets thérapeutiques de la protéine X du virus Borna chez la souris SOD1G93A
Résumé
Aujourd’hui, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) reste une maladie incurable pour laquelle les essais thérapeutiques sont peu fructueux. Il est donc primordial de proposer de nouvelles approches thérapeutiques qui freineraient la progression de la maladie et prolongeraient la survie des patients.
Parmi les caractéristiques physiopathologiques décrites, les dysfonctionnements mitochondriaux sont l’un des événements les plus précoces et pourraient être à l’origine de la perte progressive des motoneurones. La restauration des fonctions mitochondriales pourrait donc constituer un domaine thérapeutique d’intérêt pour développer de nouvelles thérapies contre cette maladie.
Dans cette optique, nous nous sommes intéressés à la protéine X du Borna virus (BDV pour Borna Disease Virus). Lorsqu’elle cible les mitochondries, la protéine X inhibe l’apoptose des neurones et les protège de la dégénérescence dans un modèle animal de la maladie de Parkinson (Szelechowski
et al., 2014). Cette action neuroprotectrice de la protéine X réside dans ses 29 derniers acides aminés carboxy-terminaux qui constituent le peptide PX3. Par ailleurs, une modification permettant d’augmenter la localisation mitochondriale de la protéine X (protéine XA4) a montré des effets neuroprotecteurs améliorés in vitro.
L’objectif de cette thèse était de proposer une nouvelle approche thérapeutique préclinique, consistant à protéger les motoneurones par l’utilisation des propriétés neuroprotectrices de la protéine X du Bornavirus.
Dans un premier temps, nous avons testé les effets neuroprotecteurs de la protéine X et de son peptide dérivé PX3 dans un modèle bien caractérisé de la SLA, la souris SOD1G93A. L’administration de PX3 par voie intra nasale et de X par voie intramusculaire via un vecteur viral (CAV2-X) a permis de freiner la progression de la maladie et d’augmenter la survie des motoneurones lombaires. Cependant, ce traitement n’a pas permis d’augmenter l’espérance de vie des souris.
Dans un deuxième temps, nous avons utilisé les virus adéno-associés (AAV pour Adeno-Associated Virus) comme outils de transfert de gènes. Plus particulièrement nous avons utilisé l’AAV de sérotype 10 (AAV10) afin d’administrer le gène codant la protéine X (AAV10-X) ou sa forme modifiée, la protéine XA4 (AAV10-XA4) chez des souris SOD1G93A. Nous avons évalué les effets de ces traitements sur les capacités motrices, la durée de vie, la dénervation de la jonction neuromusculaire et la préservation des motoneurones lombaires et phréniques (motoneurones innervant le diaphragme).
Nos résultats montrent que les protéines X et XA4 ont permis de ralentir la dégénérescence des motoneurones lombaires. Par ailleurs, alors que la protéine X retardait l’apparition des déficits moteurs, la protéine XA4, elle, allongeait l’espérance de vie des animaux. Le maintien des capacités motrices chez les souris traitées avec la protéine X était associé à une meilleure préservation de la jonction neuromusculaire comparativement aux souris SOD1G93A non traitées.
De plus, l’administration des protéines X et XA4 chez les souris SOD1G93A bloque la dégénérescence des motoneurones phréniques, permettant de revenir à des valeurs similaires au groupe wild type.
Bien que des recherches plus approfondies soient nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’effet de ces protéines, nos travaux démontrent leurs effets thérapeutiques certains, à la fois sur l’allongement de l’espérance de vie des animaux, sur la préservation de la jonction
neuromusculaire et sur la limitation de la dégénérescence des motoneurones spinaux. Ces études ouvrent une nouvelle piste thérapeutique contre la SLA.
Mots clés : sclérose latérale amyotrophique, SOD1G93A, dégénérescence des motoneurones, tests moteurs, survie
Jury
M. RAOUL, Cédric – Directeur de recherche-Université de Montpellier – INSERM U1051 – rapporteur
Mme BERTRAND, Sandrine – Directrice de recherche-Université de BORDEAUX – examinatrice
M. GOIZET, Cyril – Praticien hospitalier – Bordeaux- examinateur
Mme CHEVALLIER, Stéphanie – Maitre de conférences – Université Bordeaux – directrice de thèse
M. LE MASSON Gwendal Professeur-Praticien hospitalier-Bordeaux-membre invité
Membres invités :
Mme DA CRUZ, Sandrine-Directrice de recherche- Leuven Brain Institute Belgique-examinatrice
M. ROBITAILLE, Richard-Directeur de recherche-Université de Montréal- rapporteur