Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine
Titre
Chemogenetic manipulation of the hippocampus alleviates obesogenic diet-induced memory deficits
(Effets bénéfiques de la manipulation pharmacogénétique de l’hippocampe sur les déficits de mémoire induits par un régime obésogène)
Résumé
L’épidémie d’obésité augmente considérablement chez les jeunes et est associée à des dysfonctionnements neurocognitifs, en particulier d’apprentissage et de mémoire. Ceci est d’autant plus inquiétant que l’enfance et l’adolescence sont des périodes cruciales pour la maturation de certaines structures cérébrales, telles que l’hippocampe (HPC) et l’amygdale basolatérale (ABL), nécessaires aux fonctions cognitives. Les études antérieures du laboratoire NutriNeuro sur des modèles animaux ont montré que la consommation d’un régime obésogène hyperlipidique tout au long de l’adolescence (adoHL), mais pas à l’âge adulte, induisait des effets opposés sur les mémoires dépendantes de l’HPC et de l’ABL, perturbant la mémoire relationnelle et spatiale dépendantes de l’HPC, et exacerbant la mémoire aversive dépendante de l’ABL. Cependant, le lien causal entre les altérations de ces structures cérébrales et les changements de mémoire liés au régime adoHL reste à clarifier.
Ces altérations mnésiques suite à la consommation de régime adoHL étant associées à une activation neuronale accrue au sein de l’HPC et de l’ABL, l’objectif principal de ce projet de thèse était donc d’évaluer si l’atténuation de l’activation neuronale, dans une structure ou une voie spécifique, permettait d’améliorer les changements de mémoire induits par le régime adoHL.
La première partie de ce projet de thèse a évalué, chez le rat, les effets de l’inactivation pharmacogénétique des neurones de projection de l’HPC ventral (HPCv) ou de l’ABL sur la mémoire des rats sous régime adoHL. À cette fin, la mémoire à long terme a été évaluée à l’aide d’une tâche aversive, l’aversion olfactive conditionnée, et d’une tâche spontanée, non aversive et non récompensée, de mémoire de reconnaissance d’objets (MRO). Nous avons d’abord montré que le régime adoHL induisait des déficits de MRO à long terme, mais pas à court terme, en particulier lorsque les animaux étaient exposés à un nouveau contexte. Nous avons ensuite remarqué que l’inactivation pharmacogénétique des neurones de projection de l’HPCv, mais pas de l’ABL, pendant la formation de la mémoire restaure les déficits de MRO à long terme induits par l’adoHL. Inversement, l’inactivation pharmacogénétique de l’ABL, mais pas de l’HPCv, normalise la plus forte mémoire aversive des animaux sous régime adoHL. Ces résultats soulignent les effets bidirectionnels du régime adoHL sur les fonctions mnésiques à long terme dépendantes de l’HPC et de l’ABL, démontrant que l’activation accrue de l’HPCv est responsable des déficits de MRO et celle de l’ABL de l’exacerbation de la mémoire aversive.
La deuxième partie de ce projet de thèse visait à identifier, chez la souris, quelle(s) voie(s) efférente(s) de l’HPCv étai(en)t impliquée(s) dans les déficits de MRO induits par le régime adoHL. Nous avons ciblé deux des principales projections de l’HPCv, le cortex préfrontal ventromédian (CPFvm) et le noyau accumbens (NAc), et utilisé une double approche virale afin d’inactiver spécifiquement ces voies. Après avoir montré que le régime adoHL augmentait l’activité c-Fos dans l’HPCv et dans les voies HPCv-CPFvm et HPCv-NAc après entraînement, nous avons validé l’efficacité de notre approche pharmacogénétique pour normaliser cette sur-activation. Enfin, nous montrons que l’inactivation de la voie HPCv-NAc, mais pas HPCv-CPFvm, annule les déficits de MRO à long terme induits par le régime adoHL. De plus, l’inactivation de la voie HPCv-CPFvm, mais pas HPCv-NAc, améliore la mémoire de localisation d’objets à court terme.
Pris ensemble, nos résultats révèlent qu’une activité aberrante atténuée dans une structure et une voie spécifique du cerveau améliore les déficits de mémoire induits par le régime adoHL. Cela fourni de nouveaux arguments sur la façon dont la consommation de régime obésogène au cours du développement exerce des effets délétères sur les fonctions cognitives.
Publication
Jury
Mme Anne-Marie MOULY, Chargée de recherche Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon INSERM U1028 – CNRS UMR5292 – Université Lyon 1 (rapporteur)
M. Mariano RUIZ GAYO, Full professor, Department of Health and Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy, Universidad San Pablo-CEU, CEU Universities (rapporteur)
M. Giovanni MARSICANO, Directeur de recherche, Neurocentre Magendie, INSERM, University of Bordeaux (examinateur)
M. Guillaume FERREIRA, Directeur de recherche, INRAE,NutriNeuro, University of Bordeaux (Direction de thèse)
et
Mme Shauna PARKES, Chargée de recherche, CNRS, Institut de Neurosciences Cognitives et Integratives d’Aquitaine (INCIA), University of Bordeaux (membre invité)
M. Etienne COUTUREAU, Directeur de recherche, CNRS, Institut de Neurosciences Cognitives et Integratives d’Aquitaine (INCIA), University of Bordeaux (membre invité).
Ioannis Bakoyiannis
Nutrineuro
Thèse dirigée par Guillaume Ferreira