Lieu : Neurocentre Magendie – Salle de conférence
Soutenance en anglais
Titre
Role of the endocannabinoid system in the motivational balance between feeding and physical exercise in mice
(Rôle du système endocannabinoïde dans le choix entre la prise de nourriture et l’activité physique chez la souris)
Résumé
L’inactivité physique, un problème majeur de santé publique, a pour cause principale une absence de motivation pour l’activité physique qui peut être associée, comme dans l’obésité, à une hyper-motivation pour l’alimentation palatable Inversement, une motivation exacerbée pour l’exercice physique peut engendrer une addiction, qu’elle soit intrinsèque ou associée à e.g. une restriction alimentaire volontaire comme dans l’anorexie restrictive (AR) chez l’adolescente. Ces données illustrent la nécessité d’identifier les mécanismes neurobiologiques responsables de l’équilibre motivationnel entre activité physique et prise alimentaire, pour ensuite tenter de caractériser les processus dérégulés dans ces pathologies. Prenant en compte le fait que les études visant à identifier ces bases utilisent des modèles d’exercice physique forcé (tapis roulant) ou volontaire en accès libre (roue) qui ne permettent pas une mesure sélective de la motivation pour l’activité physique, cette Thèse a reposé sur le développement de paradigmes utilisant le conditionnement opérant pour les confronter aux modèles classiques d’exercice physique avant d’ensuite disséquer le rôle du système endocannabinoïde dans l’équilibre motivationnel entre activité physique et prise alimentaire chez la souris.
Le premier volet expérimental de ma Thèse a eu pour objectif de disséquer les différentes dimensions (motivation, performance) associées à l’activité physique dans le modèle d’étude de l’AR le plus utilisé chez le rongeur, i.e. l’ »activity-based anorexia » (ABA). Ce modèle repose sur un accès à la nourriture limité (par l’expérimentateur) associé à un accès libre et permanent à une roue d’activité. L’utilisation d’un protocole de conditionnement opérant permettant de mesurer la motivation pour chaque récompense (i.e. nourriture et exercice), y compris dans un protocole de choix, a mis en évidence une dichotomie entre performance d’activité physique – telle qu’elle est mesurée dans l’ABA – et motivation pour cette activité chez des femelles adolescentes soumises à un stress précoce (un facteur étiologique dans l’AR).
Eu égard au pouvoir addictif de l’exercice physique, le second objectif de ma Thèse était d’analyser l’hypothèse que l’exercice physique partage avec les drogues d’abus la capacité de renforcer le tonus excitateur sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). A l’aide d’approches électrophysiologiques ex vivo associées à un protocole de conditionnement opérant d’extinction et de rechute (« reinstatement/craving ») pour la roue, nous avons montré (i) que l’activité physique, comme la cocaïne ou l’amphétamine, augmente le tonus excitateur sur les neurones dopaminergiques de l’ATV, et (ii) que cette augmentation est corrélée au degré de motivation de l’animal.
L’utilisation de mutants constitutifs et conditionnels pour le récepteur CB1 nous avait permis de révéler que les récepteurs CB1 des neurones GABAergiques exerçent un contrôle positif sur la motivation pour courir, mais pas pour la prise de nourriture palatable. Néanmoins, ces conclusions étaient basées sur des sessions de conditionnement temporaires, posant la question de ce contrôle lors d’un choix permanent entre ces récompenses. Le troisième objectif de ma Thèse a donc été de développer un protocole de choix en « économie fermée », dans lequel les animaux, hébergés individuellement dans les chambres opérantes, ont un choix permanent entre de la nourriture standard et l’exercice dans une roue. De plus, afin d’estimer les « valeurs essentielles » de chacune des deux récompenses, la demande d’efforts (i.e. le prix à payer) pour accéder à chaque récompense a été progressivement accrue. L’utilisation combinée de ce nouveau paradigme avec des approches virales nous a permis de révéler que les récepteurs CB1 des neurones GABAergiques de la partie ventro-mediale du striatum ont un rôle nécessaire et suffisant dans le contrôle de la « valeur essentielle » de l’activité physique.
Mots clefs : Récepteurs CB1, Motivation, Activité physique, Nourriture, Conditionnement opérant, Récompense
Publications
Muguruza C*, Redon B*, Fois GR, Hurel I, Scocard A, Nguyen C, Stevens C, Soria-Gomez E, Varilh M, Cannich A, Daniault J, Busquets-Garcia A, Pelliccia T, Caillé S, Georges F, Marsicano G, Chaouloff F. 2019. The motivation for exercise over palatable food is dictated by cannabinoid type-1 receptors. JCI Insight 4: e126190.
Redon B, Hurel I, Marsicano G, Chaouloff F. 2019. An Operant Conditioning Task to Assess the Choice between Wheel Running and Palatable Food in Mice. BIO-PROTOCOL 9.
Hurel I*, Redon B*, Scocard A, Malezieux M, Marsicano G, Chaouloff F. 2019. Beyond the Activity-Based Anorexia Model: Reinforcing Values of Exercise and Feeding Examined in Stressed Adolescent Male and Female Mice. Frontiers in Pharmacology 10: 587.
Medrano M*, Hurel I*, Mesguich E, Redon B, Stevens C, Georges F, Melis M, Marsicano G, Chaouloff F. 2021. Exercise craving potentiates excitatory inputs to ventral tegmental area dopaminergic neurons. Addiction Biology 26.
Hurel I*, Muguruza C*, Redon B, Marsicano G, Chaouloff F. 2021. Cannabis and exercise: Effects of Δ9-tetrahydrocannabinol on preference and motivation for wheel-running in mice. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 105: 110117.
*Share first authorship
Jury
VILTART Odile, Pr – Université de Lille, France – Présidente
CABOCHE Jocelyne, Dr – Université de la Sorbonne, France – Rapporteure
VALJENT Emmanuel, Dr – Université de Montpellier, France – Rapporteur
TRIFILIEFF Pierre, Dr – Université de Bordeaux, France – Examinateur
GANGAROSSA Giuseppe, Pr – Université Paris Cité, France – Examinateur
CHAOULOFF Francis, Dr – Université de Bordeaux, France – Invité (Directeur de thèse)
MARSICANO Giovanni, Dr – Université de Bordeaux, France – Invité (Chef d’équipe)