Lieu : BBS
Ifrah Omar Ibrahim
RMSB – Equipe Metapat
https://www.rmsb.u-bordeaux.fr/fr/la-recherche/equipe-metapat/
Thèse dirigée par Anne-Karine Bouzier-Sore
Titre
Lactate et hypothermie : une double approche pour la neuroprotection dans l’hypoxie-ischémie néonatale
Abstract
Depuis l’introduction du concept de la navette lactate entre astrocyte et neurone (ANLS, pour astrocyte-neuron lactate shuttle) par Pellerin et Magistretti en 1994, il a été proposé que le lactate produit par les astrocytes (via la glycolyse) soit transféré aux neurones en tant que substrat énergétique privilégié. Très récemment, le rôle crucial de cette ANLS dans l’activation cérébrale et les fonctions associées a été démontré in vivo. Si le lactate est essentiel à l’activité neuronale, pourrait-il être neuroprotecteur dans des pathologies caractérisées par un déficit énergétique cérébral ? Pour répondre à cette question, nous avons utilisé un modèle d’hypoxie-ischémie néonatale (HIN), une pathologie qui touche 1 à 6 ‰ des nourrissons. Elle résulte d’une diminution du flux sanguin au niveau du cerveau du nouveau-né, entraînant une réduction des apports en oxygène (O2) et en glucose. À ce jour, la seule prise en charge clinique est l’hypothermie thérapeutique (HT) modérée, qui permet de limiter les séquelles neurologiques induites par cette pathologie, mais près d’un nouveau-né sur deux n’y répond pas favorablement.
Les travaux de l’équipe ont montré, sur un modèle d’HIN chez le rat, que l’administration de lactate avait un effet neuroprotecteur. L’objectif de ma thèse était de déterminer si cette administration de lactate était compatible avec l’HT après un accident d’HIN, et de comparer les effets de la combinaison de ces deux thérapies à ceux de l’HT seule. Pour atteindre cet objectif, ma thèse s’est articulée autour de 3 volets :
- La mise en place d’un protocole d’hypothermie dans un modèle d’HIN chez le rat afin de déterminer les conditions optimales de traitement. Trois durées d’hypothermie (2 h, 3 h et 5 h) post-HIN ont été comparées grâce à un suivi longitudinal des dommages cérébraux mesurés par IRM (Bruker 4,7T) et divers tests comportementaux. Des analyses histologiques et immunohistochimiques ont été réalisées pour compléter ces observations.
- Le potentiel thérapeutique des injections de lactate couplées à l’hypothermie a été comparé aux effets neuroprotecteurs de l’HT seule. La fenêtre optimale pour l’administration du lactate a également été déterminée. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ces neuroprotections ont été étudiés par Western blot. Afin de caractériser l’impact de l’administration du lactate dans la neuro-inflammation, son rôle dans la modulation phénotypique des microglies a été évalué.
- Enfin, dans l’objectif final d’un transfert vers la clinique, l’innocuité de l’administration de lactate sur les paramètres sanguins des nouveau-nés a été vérifiée à travers une étude rétrospective chez des prématurés ayant reçu une perfusion de L-lactate de sodium.
Nos résultats ont suggéré que 2 h d’HT suffisaient pour réduire les volumes de lésions cérébrales et obtenir des performances optimales lors des tests comportementaux. De plus, l’administration de lactate couplée à l’HT s’est avérée plus neuroprotectrice par rapport à l’HT seule. Enfin, dans de l’étude rétrospective, la perfusion du L-lactate de sodium chez les bébés prématurés n’a entrainé ni d’augmentation de la lactatémie ni perturbation des autres paramètres sanguins.
En conclusion, l’administration du lactate est non seulement neuroprotectrice dans le cadre de l’HIN, même lorsqu’elle est associée à l’HT, mais aussi bénéfique chez les nouveau-nés prématurés, même en présence d’une lactatémie déjà élevée. Ces résultats ouvrent la voie à une application en pédiatrie clinique.
Mots-clefs : Métabolisme cérébral, lactate, hypoxie-ischémie néonatale, IRM, comportement, hypothermie.
Jury
- Mme. Anne-Karine BOUZIER-SORE, Directrice de Recherche CNRS / Université de Bordeaux – Directrice de thèse
- Mme. Rosa Chiara PAOLICELLI, Professeure associée / Université de Lausanne – Rapporteure
- Laurent SUISSA, Professeur des Universités – Praticien Hospitalier / Université d’Aix-Marseille – Rapporteur
- Rémy GUILLEVIN, Professeur des Universités – Praticien Hospitalier / Université de Poitiers – Examinateur
- Mme. Émilie PACARY, Chargée de Recherche Inserm / Université de Bordeaux – Examinatrice
- Sylvain MIRAUX, Directeur de Recherche CNRS / Univeristé de Bordeaux – Invité
- Luc PELLERIN, Professeur des Universités – Praticien Hospitalier / Université de Poitiers – Invité
- Mme. Hélène ROUMES, Chargée de Recherche CNRS / Université de Bordeaux – Invitée