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Titre
Encéphalite à anticorps anti récepteurs N-methyl-D-aspartate : Impacts moléculaires de la kétamine.
(Molecular impact of the antagonist ketamine in Auto-immune encephalitis with NMDA-R Ab)
Résumé
Parmi les encéphalites auto-immunes, la découverte d’auto-anticorps dirigés contre le récepteur glutamatergique NMDA (RNMDA-Ac), dans l’encéphalite dite anti-RNMDA, a permis un éclairage nouveau sur la physiopathologie des symptômes neuropsychiatriques décrits jusqu’alors. Il a été démontré que les RNMDA-Ac modifient la dynamique de diffusion et de distribution des récepteurs au sein de la membrane sans affecter en soi leur transmission ionotropique. Aucune action antagoniste sur le récepteur canal lui-même n’a été retrouvée malgré une physiopathologie mimant l’hypofonctionnement des RNMDA. L’épuration des anticorps par des thérapeutiques d’immunosuppression prend du temps et certains symptômes persistent au long cours pour les patients souffrant d’encéphalite. La recherche de traitements pharmacologiques complémentaires nouveaux, ciblant l’effet pathogène des RNMDA-Ac, représente un intérêt fondamental. Nous avons utilisé une combinaison multi-échelle de technologies avancées(suivi de molécules uniques, imagerie de super-résolution avec photoblanchiment (FRAP) et transfert d’énergie (FRET), analyses immunocytochimiques, approches comportementales in vivo), pour démontrer que la kétamine, antagoniste non compétitif des RNMDA, est également un puissant régulateur de leur dynamique de surface. En stabilisant les RNMDA dans la synapse, la kétamine prévient les dysfonctionnements moléculaires et les déficits comportementaux induits par les anticorps de patients atteints d’encéphalite anti-RNMDA. Cet effet n’est pas lié au blocage de la transmission ionotropique puisqu’un autre antagoniste compétitif est totalement inefficace dans des conditions similaires. La kétamine modifie la conformation des RNMDA, favorise leur ancrage synaptique et empêche la dispersion des récepteurs par les auto-anticorps. Nous avons donc mis en évidence une action de la kétamine, cliniquement pertinente, qui n’est pas liée au canal mais à une action sur le trafic membranaire des RNMDA, ouvrantainsi l’opportunité de nouvelles voies de recherche et d’utilisation thérapeutique.
Mots-clés : Récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate, encéphalite anti RNMDA, autoanticorps, kétamine
Jury
Patrick Blanco, President
Pierre Gressens, Judge
Josep Dalmau, Judge
Ana Luísa Carvalho, Referee
Jérome Honnorat, Referee
Frédéric Villéga
Equipe Groc
IINS
Directeur de thèse : Laurent Groc