Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine
Soutenance en anglais
Titre
Modulation des processus comportementaux par le système endocannabinoïde : De l’adolescence à l’âge adulte
Résumé
Le système endocannabinoïde (SEC) est un système modulateur impliqué dans la régulation de fonctions cérébrales et processus comportementaux. Le SEC est la cible du principal composant psychoactif du cannabis, le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), qui exerce la plupart de ses effets psychotomimétiques en se liant aux récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) du cerveau. Le cannabis est le psychotrope le plus largement utilisé dans le monde, les adolescents et les jeunes adultes ayant le taux de consommation le plus élevé. L’adolescence est une période sensible du développement, au cours de laquelle le cannabis peut facilement affecter la maturation du cerveau, entraînant des conséquences à long terme. L’association entre la consommation de cannabis à l’adolescence et des effets négatifs persistants est depuis longtemps étudiée en neurosciences, des études identifiant une série de troubles neuropsychiques – les troubles psychotiques étant parmi les plus fréquents. Cependant, les mécanismes reliant l’exposition aux cannabinoïdes aux effets comportementaux à long terme sont complexes, et les études dans ce domaine restent peu concluantes.
Les modèles précliniques où les animaux sont exposés au THC pendant les périodes de développement (dont l’adolescence) sont essentiels pour évaluer l’impact de la consommation de cannabis. En utilisant un modèle d’exposition au THC à l’adolescence chez la souris, le premier objectif de ma thèse était de caractériser le profil comportemental à l’âge adulte de souris mâles et femelles. Dans ce but, une batterie de tests comportementaux a été réalisée à l’âge adulte permettant d’étudier une possible altération des fonctions motrices, sociales et cognitives. De plus, afin d’évaluer les altérations possibles des représentations sensorielles mentales, caractéristiques majeures des symptômes psychotiques (i.e. hallucinations et délires), nous avons étudié l’effet de l’exposition au THC à l’adolescence dans un protocole d’apprentissage associatif d’ordre supérieur, i.e. reposant sur les représentations sensorielles internes. Nos résultats révèlent des effets dépendants du sexe, l’exposition au THC à l’adolescence perturbant les fonctions motrices, sociales et de mémoire à court terme chez les souris mâles, et l’apprentissage et la mémoire associative chez les souris femelles.
Le deuxième objectif de cette étude était d’explorer les mécanismes neurobiologiques potentiels qui sous-tendent les effets de l’exposition au THC à l’adolescence. Nous avons analysé le niveau d’expression des récepteurs CB1 et ses voies de signalisation, et nous avons observé des changements dépendants du sexe et de la région. Nos études récentes ont révélé que l’instabilité du complexe I (CI)
mitochondrial par déphosphorylation spécifique de sa sous-unité NDUFS4 dans les astrocytes constitue le mécanisme conduisant aux déficits sociaux à long terme induits par le THC. Au cours de ma thèse, nous avons démontré que la phosphorylation de NDUFS4 est diminuée par l’exposition au THC à l’adolescence chez les souris mâles, mais pas chez les souris femelles, suggérant que le statut de phosphorylation de cette sous-unité du CI pourrait être responsable des effets comportementaux dépendant du sexe. En particulier, l’expression d’une forme active de NDUFS4 dans les astrocytes a prévenu les effets de l’exposition au THC à l’adolescence sur la locomotion et les interactions sociales évaluées chez la souris mâle adulte. Ces résultats soutiennent donc l’idée que des altérations mitochondriales au sein des astrocytes seraient impliquées dans les effets comportementaux à long terme de l’exposition au THC à l’adolescence, soulignant le rôle de la bioénergétique cellulaire dans la régulation comportementale.
Enfin, un objectif supplémentaire de mon travail a été l’exploration du rôle physiologique des récepteurs CB1 dans les processus d’apprentissage associatif d’ordre supérieur reposant sur les représentations mentales. Ces processus peuvent être adaptés aux études précliniques des états psychotiques, et les théories de l’apprentissage associatif ont fourni le cadre dans lequel les phénomènes médiés par les représentations peuvent être étudiés chez les animaux, en utilisant des tâches comportementales de conditionnement d’ordre supérieur. De précédents résultats ont établi l’importance du contrôle des représentations sensorielles par les récepteurs CB1 dans le cerveau. Ici, nous avons étudié le rôle de différentes populations de récepteurs CB1 dans l’apprentissage médié par les représentations, ainsi que dans l’apprentissage par renforcement direct, en utilisant des lignées de souris mutantes conditionnelles spécifiques qui ciblent les récepteurs CB1 dans les cellules exprimant les récepteurs à la dopamine D1, ainsi qu’associé aux mitochondries.
Dans l’ensemble, le présent travail ajoute des résultats importants à la littérature existante sur les effets de l’exposition aux cannabinoïdes à l’adolescence, et décrit un nouveau mécanisme moléculaire responsable de certains d’entre eux, tout en contribuant à faire progresser la compréhension du rôle des récepteurs CB1 dans les processus d’apprentissage associatif d’ordre supérieur.
Mots clés : adolescence, récepteurs CB1, comportement, psychose, THC, mitochondries, apprentissage associatif, apprentissage médié par la représentation
Publications
- Ioannidou, C., Busquets-Garcia, A., Ferreira, G. and Marsicano, G. (2021). Neural Substrates of Incidental Associations and Mediated Learning: The Role of Cannabinoid Receptors. Front. Behav. Neurosci. 15:722796
- Oliveira da Cruz, J.F.*, Ioannidou, C.*, Pagano Zottola, A.C.*, Muguruza, C.* et al. (2020). Sex‐dependent pharmacological profiles of the synthetic cannabinoid MMB‐Fubinaca. Addiction Biology. e12940
- Jimenez-Blasco, D.*, Busquets-Garcia, A.*, Hebert-Chatelain, E.*, Serrat, R., Vicente-Gutierrez, C., Ioannidou, C. et al. (2020). Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects. Nature. 583, 603–608
- Ioannidou, C., Marsicano, G. and Busquets-Garcia, A. (2018). Assessing Prepulse Inhibition of Startle in Mice. Bio-protocol. 8(7): e2789
- Busquets-Garcia, A., Oliveira da Cruz, J.F, Terral, G., Pagano Zottola A.C., Soria-Gomez, E., Contini, A., Martin, H., Redon, B., Varilh, M., Ioannidou, C. et al (2018). Hippocampal CB1 Receptors Control Incidental Associations. Neuron. 99(6): 1247-1259.e1247
Jury
M. COUTUREAU, Etienne, Université de Bordeaux, France (Président)
M. HIGUERA MATAS, Alejandro, Universidad Nacional de Educación a Distancia, Espagne (Rapporteur)
Mme. MELIS, Miriam, Université de Cagliari, Italie (Rapporteur)
Mme. PARKES, Shauna, Université de Bordeaux, France (Examinateur)
M. BUSQUETS GARCIA, Arnau, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques, Espagne (Invité)
M. MARSICANO, Giovanni, Université de Bordeaux, France (Invité)(Thesis Supervisor)
Christina Ioannidou
Equipe « Endocannabinoids and neuroadaptation »
Neurocentre Magendie
Thèse dirigée par Giovanni Marsicano