Lieu : centre Broca
Soutenance en français
Celeste Ferraguto
Equipe « MEMORY », INCIA
Thèse dirigée par Susanna Pietropaolo
Titre
Les canaux BKCa comme cible thérapeutique dans les troubles du neurodéveloppement: focus sur les dysfonctions auditives
Résumé
Les troubles du neurodéveloppement (TNDs) se caractérisent par un vaste éventail de phénotypes pathologiques qui englobent diverses anomalies aussi bien physiques, cérébrales que comportementales. Parmi celles-ci, les altérations de la perception auditive sont fréquemment observées dans plusieurs TNDs. L’existence de cette symptomatologie commune suggère que des mécanismes sous-jacents comparables seraient à l’origine des TNDs, et donc que des stratégies thérapeutiques similaires pourraient permettre de palier les déficits observés. Malgré des efforts considérables, des composés pharmacologiques efficaces pour le traitement de la plupart des TNDs font toujours défaut, rendant plus que jamais nécessaire le développement de nouveaux médicaments ou l’identification de nouvelles indications thérapeutiques pour des médicaments existants (repositionnement). Le dysfonctionnement des canaux potassiques de grande conductance activés par le calcium (canaux BKCa) a émergé comme un mécanisme pathologique clé potentiellement impliqué dans plusieurs TNDs. Ces canaux ubiquitaires modulent l’activité des cellules excitables, incluant les neurones, les cellules musculaires lisses et cardiaques, ainsi que les cellules ciliées de la cochlée, leur conférant un rôle prépondérant dans les fonctions synaptiques, cardiovasculaires et auditives. Une réduction de l’expression et de la fonctionnalité des canaux BKCa est notamment observée chez les patients atteints de deux TNDs majeurs, à savoir les syndromes de l’X fragile (SXF) et de Williams-Beuren (SWB), suggérant que des composés activant ces canaux pourraient constituer des traitements prometteurs pour ces deux syndromes d’origine génétique. Dans ce contexte, ce travail de thèse a consisté à caractériser, à l’échelle préclinique, le potentiel thérapeutique du chlorzoxazone, un activateur des canaux BKCa, pour traiter les phénotypes pathologiques associés aux SXF et SWB. Pour ce faire, nous avons utilisé les lignées de souris mutantes Fmr1-KO et CD qui reproduisent la plupart des symptômes observés chez les patients respectivement SXF et SWB, y compris les altérations des canaux BKCa. Dans la première partie de la thèse, nous avons combiné des paradigmes comportementaux, notamment des tests moteurs, émotionnels et sociaux, avec l’analyse de marqueurs de plasticité neuronale, tels que l’analyse des dendrites, les niveaux de neurotrophines et l’expression du facteur de transciption c-fos dans des régions cérébrales spécifiques. Chez les souris CD, nous avons également caractérisé les phénotypes cardiovasculaires typiques du SWB, à savoir l’hypertrophie cardiaque et la sténose aortique. Nos résultats montrent que le chlorzoxazone, administré de manière aiguë ou chronique, permet de traiter efficacement les divers phénotypes pathologiques présents chez les mutants Fmr1-KO et CD. Dans la deuxième partie, nous nous sommes concentrés sur les altérations auditives observées chez les deux modèles de souris et nous avons révélé l’efficacité globale du chlorzoxazone à rétablir ces anomalies aux niveaux électrophysiologique (émissions otoacoustiques), structurel (intégrité des cellules ciliées de la cochlée et des synapses à ruban) et comportemental (réflexe du sursaut acoustique). Dans l’ensemble, nos résultats identifient les canaux BKCa comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du SXF et du SWB, ainsi que des dysfonctionnements auditifs associés. De plus, ils plaident en faveur du repositionnement du chlorzoxazone, un médicament déjà sur le marché pour le traitement des pathologies musculaires, à des fins cliniques dans le contexte des TNDs. En conclusion, cette thèse constitue une base préclinique solide pour de futurs essais cliniques chez les patients atteints du SXF et du SWB et démontre l’intérêt de conduire davantage de recherches précliniques sur le rôle des canaux BKCa dans les dysfonctionnements auditifs et comportementaux.
Mots clés: Troubles du neurodéveloppement, canaux BKCa, dysfonctions auditives, souris génétiquement modifiées, pharmacologie, comportement murin
Publications
C. Ferraguto, Y. Bouleau, T. Peineau, D. Dulon, S. Pietropaolo. Hyperacusis in the Adult Fmr1-KO Mouse Model of Fragile X Syndrome: The Therapeutic Relevance of Cochlear Alterations and BKCa Channels. Int J Mol Sci. 2023 Jul 24;24(14):11863. doi: 10.3390/ijms241411863.
S. Giannoccaro*, C. Ferraguto*, V. Petroni, C. Marcelly, X. Nogues, V. Campuzano, S.Pietropaolo. Early Neurobehavioral Characterization of the CD Mouse Model of Williams-Beuren Syndrome. Cells. 2023 Jan 21;12(3):391. doi: 10.3390/cells12030391. * equal contribution
I. Del Pino, C.Tocco, E. Magrinelli, A. Marcantoni, C. Ferraguto, G. Tomagra, M. Bertacchi, C. Alfano, X.Leinekugel, A. Frick, M. Studer. COUP-TFI/Nr2f1 Orchestrates Intrinsic Neuronal Activity during Development of the Somatosensory Cortex. Cereb Cortex. 2020 Oct 1;30(11):5667-5685. doi: 10.1093/cercor/bhaa137.
Jury
Mme. BARDONI Barbara Directrice de Recherche, Université Côte d’Azur, Rapporteur
EL-AMRAOUI Aziz Directeur de Recherche Université Paris Cité, Institut Pasteur, Rapporteur
BONNARD Damien MCU-PH, Université de Bordeaux, Examinateur
DELPECH Jean-Christophe Chargée de Recherche, Université de Bordeaux, Examinateur
DULON Didier Directeur de Recherche, Université de Bordeaux, Invité