Rôle physiologique de l’organisation des récepteurs AMPA à l’échelle nanométrique à l’état basal et lors des plasticités synaptiques
Thèse soutenue le 19 octobre 2017
Sous la direction d’Eric Hosy dans l’équipe de Daniel Choquet : « Dynamic organization & Function of synapses »
Le cerveau est formé d’un réseau complexe de neurones responsables de nos fonctions cognitives et de nos comportements. Les neurones reçoivent via des contacts spécialisés nommés « synapses », des signaux d’autres neurones. Le rôle de la synapse est de convertir le signal électrique du neurone afférent en un signal chimique, via la libération de neurotransmetteurs. Ce signal chimique est ensuite retransformé par le neurone cible en signal électrique suite à l’activation de récepteurs aux neurotransmetteurs. Cependant, un neurone reçoit des milliers de signaux codés de manière spatio-temporelle venant de divers neurones. Le mécanisme par lequel les neurones reçoivent, intègrent et transmettent ces informations est très complexe et n’est toujours pas parfaitement compris.
Dans les synapses excitatrices, les récepteurs AMPA (AMPARs) sont responsables de la transmission synaptique rapide. Les récents développements en microscopie de super résolution ont permis à la communauté scientifique de changer la vision de la transmission synaptique. Une première avancée fait suite à l’observation que les AMPARs ne sont pas distribués de façon homogène dans les synapses, mais sont organisés en nanodomaines de ~ 80 nm de diamètre contenant ~ 20 récepteurs. Ce contenu est un facteur important pour déterminer l’amplitude de la réponse synaptique. En raison de la basse affinité des AMPARs pour le glutamate, un AMPAR ne peut être activé que lorsqu’il est situé dans une zone de ~ 150 nm en face du site de libération des neurotransmetteurs. Récemment, il a été montré que les nanodomaines d’AMPARs sont situés en face de ces sites de libération, formant des nano-colonnes trans-synaptiques à l’état basal.
Cette organisation précise à l’échelle nanométrique semble être un facteur clé dans l’efficacité de la transmission synaptique. Une autre avancée a été l’observation que les AMPARs diffusent à la surface des neurones et sont immobilisés à la synapse pour participer à la transmission synaptique. L’échange dynamique entre le pool diffusif d’AMPARs et les récepteurs immobilisés dans les nanodomaines participe au maintien de l’efficacité de la réponse synaptique lors de stimulations à hautes fréquences. L’objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle des paramètres indiqués ci-dessus sur les propriétés de la transmission synaptique, à l’état basal et au cours de phénomènes dits de plasticité synaptique. Tout d’abord, nous avons identifié le rôle crucial de la Neuroligine dans l’alignement des nanodomaines d’AMPARs avec les sites de libération du glutamate. En plus de cela, nous avons mis en évidence l’impact de cet alignement sur l’efficacité de la transmission synaptique en perturbant celui-ci.
En parallèle, nous avons démontré que les AMPARs désensibilisés sont plus mobiles à la membrane plasmatique que les récepteurs ouverts ou fermés, et ce, en raison d’une diminution de leur affinité pour les sites d’immobilisation synaptiques. Nous avons montré que ce mécanisme permettait aux synapses de récupérer plus rapidement de la désensibilisation et d’assurer la fidélité de la transmission synaptique lors de stimulations à hautes fréquences. Enfin, les synapses peuvent moduler leurs intensités de réponse grâce à des mécanismes de plasticité synaptique à long terme, et plus particulièrement, la dépression à long terme (LTD) qui correspond à un affaiblissement durable de ce poids synaptique. La LTD est importante dans certains processus cognitifs et pour la flexibilité comportementale, car elle semble liée à un mécanisme de tri sélectif des synapses en fonction de leur activité. À la suite des découvertes précédentes concernant le rôle de la nano-organisation dynamique des AMPARs pour réguler le poids et la fiabilité de la transmission synaptique, j’ai décidé d’étudier leur rôle dans l’affaiblissement et la sélection des synapses.
J’ai découvert que la quantité d’AMPAR par nanodomaine diminue rapidement et durablement. Cette première phase semble due à une augmentation de l’internalisation des AMPARs. Dans un deuxième temps, la mobilité des AMPARs augmente suite à une réorganisation moléculaire de la synapse. Ce changement de mobilité des AMPARs permet aux synapses déprimées de maintenir leur capacité à répondre aux signaux neuronaux à hautes fréquences. Ainsi, nous proposons que l’augmentation de la mobilité des AMPARs au cours de la LTD permet de transmettre une réponse fidèle dans les synapses stimulées à hautes fréquences et donc de sélectivement les maintenir tout en éliminant les synapses inactives.
PUBLICATIONS
Constals A, Penn AC, Compans B, Toulmé E, Phillipat A, Marais S, Retailleau N, Hafner AS, Coussen F, Hosy E and Choquet D, Glutamate-induced AMPA receptor desensitization increases their mobility and modulates short-term plasticity through unbinding from stragazin, Neuron, 2015 Feb
Pougnet T, Compans B, Martinez A, Choquet D, Hosy E and Boué-Grabot E, P2X-mediated AMPA receptor internalization and synaptic depression is controlled by two CaMKII phosphorylation sites on GluA1 in hippocampal neurons, Scientific reports, 2016 Sept
Compans B, Choquet D and Hosy E, Review on the role of AMPA receptor nano-organization and dynamic in the properties of synaptic transmission, Neurophotonics, 2016 Dec
Haas K*, Compans B*, Letellier M*, Bartol T, Grillo-Bosch D, Sejnowski TJ, Sainlos M, Choquet D, Thoumine O and Hosy E, Pre-post synaptic alignment through neuroligin tunes synaptic transmission efficiency, submitted
Jury
Stéphane Oliet (DR CNRS) Président
Jean-Louis Bessereau (PU/PH Univ Lyon) Rapporteur
Sabine Levi (DR CNRS) Rapporteur
Ryohei Yasuda (DR Max Planck Florida Institute) Examinateur
Yukiko Goda (DR Riken Brain Science Institute) Examinateur
Daniel Choquet (DR CNRS) Invité