Soutenance de thèse – Ana Moreira de Sá

Lieu : centre Broca

Soutenance en anglais

Ana Moreira de Sá
IINS
Directeur de thèse : Christophe Mulle

Titre

Résumé

La protéine précurseur de l’amyloïde (APP), un acteur clé de la maladie d’Alzheimer, est exprimée de manière ubiquitaire dans le cerveau. L’APP est abondamment exprimée dans les compartiments présynaptiques où elle interagit avec les protéines de la machinerie de libération synaptique. Cependant, les fonctions physiologiques de l’APP au niveau des synapses restent en grande partie inconnues. Dans ce travail, nous étudions le rôle physiologique de l’APP dans la plasticité synaptique à court terme et dans le transfert d’informations dans les circuits de l’hippocampe. Notre travail se concentre sur la région CA3 de l’hippocampe et sur les synapses des fibres moussues (MF) établies entre les axones du gyrus denté (DG) et les cellules pyramidales de CA3 (CA3 PC).

Nous avons supprimé l’APP et la protéine apparentée APLP2 dans les cellules granulaires du DG (DG-GC) en utilisant une stratégie de transfert viral de gène chez des souris doublement floxées APP/APLP2. En combinant l’optogénétique et l’électrophysiologie ex vivo, nous avons découvert que la suppression sélective de l’APP dans les DG-GC réduit fortement la plasticité présynaptique à court terme aux synapses MF-CA3 PC, exprimée par un niveau élevé de facilitation synaptique en réponse à une stimulation présynaptique répétée, ceci sans altérer les propriétés synaptiques de base ni l’excitabilité intrinsèque des DG-GC. De plus, l’absence d’APP altère l’évolution temporelle de la potentialisation post-tétanique, une forme de plasticité présynaptique qui dure plusieurs minutes après un train de stimulation à haute fréquence. Nous avons ensuite étudié les mécanismes moléculaires par lesquels l’APP contrôle la plasticité présynaptique à court terme en isolant des synaptosomes MF-CA3 marqués par la GFP et en effectuant un criblage protéomique comparatif pour identifier les protéines présynaptiques dérégulées en l’absence d’APP. Nous avons identifié des cibles potentiellement intéressantes qui sont dérégulées, notamment ZnT3, les complexines I et II et CSPa. Nous discutons du rôle causal potentiel de ces protéines dans les déficits fonctionnels observés, ainsi que des mécanismes possibles par lesquels l’APP contrôle la plasticité présynaptique.

Parallèlement, nous avons supprimé l’APP et l’APLP2 sélectivement dans les CA3 PC post-synaptiques et nous avons enregistré les courants synaptiques MF-CA3. Nous avons découvert que l’absence d’APP dans les CA3 PC entraîne une diminution sélective des EPSCs MF-CA3 médiés par les récepteurs kaïnate (KAR), mais pas par les récepteurs AMPA ou NMDA. Ce phénomène a également été observé chez la souris APP/PS1, modèle de la maladie d’Alzheimer, et chez les souris KO conditionnelle pour la préséniline. Nous rapportons que la sous-unité GluK2 des KARs interagit avec l’APP et ses fragments biologiquement actifs, et que cette interaction est probablement responsable de la régulation des niveaux de KARs synaptiques. Nous interprétons ces résultats par un rôle transsynaptique précédemment inconnu de l’APP.

Dans l’ensemble, nos données confirment le rôle central de l’APP dans la transmission synaptique et les mécanismes de plasticité au niveau de la synapse MF-CA3. Nous pensons que la mise en lumière de la contribution physiologique de l’APP dans l’activité des circuits hippocampiques nous permettra de mieux comprendre comment la perturbation des fonctions de l’APP contribue à la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer.

Mots-clés : APP, plasticité synaptique, hippocampe, maladie d’Alzheimer, mécanismes présynaptiques

Publications

 Marneffe C, Moreira-de-Sá A, Lecomte S, Erhardt A, Mulle C. Short term plasticity at hipocampal mossy fiber synapses. Accepted for publication at Neuroscience on the 26^th of August 2024.

Lopes CR, Silva JS, Santos J, Rodrigues MS, Madeira D, Oliveira A, Moreira-de-Sá A, Lourenço VS, (…), Ferreira SG. Downregulation of Sirtuin 1 does not account for the impaired long-term potentiation in the prefrontal cortex of female APPswe/PS1dE9 modelling Alzheimer’s disease. J. Mol. Sci. 2023 April 9; 24(8)6968. doi: 10.3390/ijms24086968

Barthet G^†, Moreira-de-Sá A^†, Zhang P, Deforges S, Castenheira J, Gorlewicz A, Mulle C. Presenilin and APP regulate synaptic kainate receptors. J Neurosci. 2022 Oct 26;42(49):9253-62. doi: 10.1523/jneurosci.0297-22.2022
^†These authors have contributed equally to this work and share first authorship

Moreira-de-Sá A, Lourenço VS, Canas PM, Cunha RA. Adenosine A_2AReceptors as Biomarkers of Brain Diseases. Front Neuros 2021 Jul 16;15:702581. doi:10.3389/fnins.2021.702581.

Moreira-de-Sá A, Gonçalves FQ, Lopes JP, Silva HB, Tomé ÂR, Cunha RA, Canas PM. Motor Deficits Coupled to Cerebellar and Striatal Alterations in Ube3a^m-/p+Mice Modelling Angelman Syndrome Are Attenuated by Adenosine A_2A Receptor Blockade. Mol Neurobiol. 2021 Jun;58(6):2543-2557. doi:10.1007/s12035-020-02275-9.

Moreira-de-Sá A, Gonçalves FQ, Lopes JP, Silva HB, Tomé ÂR, Cunha RA, Canas PM. Adenosine A_2A receptors format long-term depression and memory strategies in a mouse model of Angelman syndrome. Neurobiol Dis. 2020 Dec;146:105137. doi:10.1016/j.nbd.2020.105137.

Jury

Dr. Nathalie Sans (présidente)
Dr. Nelson Rebola (rapporteur)
Dr. Joris de Wit (rapporteur
Dr. Marie-Claude Potier (examinatrice)
Dr. Noa Lipstein (examinatrice)