The epigenome as a vector of inheritance of acquired behaviors: Evidence in mammals involving the germline
(Bases génétiques et épigénétiques des fonctions cognitives et des réponses comportementales chez les mammifères.)
Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine
Abstract
Behavior and physiology in mammals are strongly influenced by the environment and living conditions, particularly during early postnatal life. While positive factors can favor proper development and good mental and physical health in adulthood, negative events such as traumatic experiences can increase the risk for psychiatric, metabolic and psychosomatic diseases. Such disorders can affect directly exposed individuals but strikingly, they can also impact their offspring. The biological mechanisms underlying the transmission of experience-induced symptoms from parent to offspring have recently started to be examined and are thought to involve epigenetic mechanisms. This talk will present an experimental model of postnatal trauma in mice recapitulating trauma-induced symptoms including depressive symptoms, increased risk-taking, altered social behaviors, cognitive deficits, and impaired blood and brain metabolism in adulthood. The symptoms are pronounced and persist throughout life, and most of them are transmitted to the following offspring by both females and males in up to the 5th generation. They are associated with epigenetic alterations involving persistent changes in DNA methylation at the promoter-associated CpG island of several genes, in the brain of the offspring and the germline of their father. Further to DNA methylation, other epigenetic mechanisms involving RNA are also involved, those with causal consequences. Initial translational analyses in humans exposed to early life trauma validate these results. Overall, the findings suggest that epigenetic processes contribute to the impact of environmental exposure in postnatal life on adult behavior and physiology, and to its inheritance across generations.
A propos
L’environnement a une influence capitale sur notre vie : certains événements peuvent laisser des marques biochimiques sur notre ADN pour toute la vie. De telles marques peuvent s’imprimer dans toutes les cellules du corps y compris dans le cerveau. Isabelle Mansuy est une pionnière dans le domaine de la neuroépigénétique, un domaine de recherche qui étudie l’influence de l’environnement sur le cerveau. Ses découvertes scientifiques contribuent, de manière déterminante, à la compréhension des maladies cognitives et psychiatriques.
Le Prof. Isabelle Mansuy et son équipe s’intéressent en particulier aux bases génétiques et épigénétiques des fonctions cognitives et des réponses comportementales chez les mammifères. Alors que de nombreuses équipes étudient le rôle d’un groupe d’enzymes bien connues, les kinases, Isabelle Mansuy s’est-elle, très tôt, tournée vers des enzymes quasi méconnues, les phosphatases. Ses travaux ont démontré que deux phosphatases, nommées la protéine phosphatase 1 (PP1) et la calcineurine sont des catalyseurs de l’oubli et de la perte des facultés cognitives chez la souris. De tels troubles de la mémoire sont généralement associés à l’âge et se manifestent particulièrement chez les individus souffrant de Morbus Alzheimer ou de neurodégénération. « Quand la production de PP1 ou de calcineurine est réprimée par manipulation génétique, nous observons que des souris d’âge mûr ont une mémoire aussi fonctionnelle que celle de jeunes souris », rapporte Isabelle Mansuy. Une de ces protéines agit comme un régulateur épigénétique de gènes nécessaires à la formation de la mémoire. Est-ce que ces protéines ont la même fonction chez l’humain que chez la souris ? Ceci reste encore à prouver. Si c’est le cas, il s’agirait là d’un point de départ possible pour le développement de nouvelles thérapies de traitement des troubles de la mémoire.
Il est connu depuis longtemps en clinique, que certains troubles du comportement, en particulier, ceux dus à des événements traumatiques vécus pendant l’enfance ou l’adolescence, peuvent être transmis à travers les générations. Ce qui reste encore méconnu cependant sont les mécanismes responsables de ces troubles et de leur transmission. De nouvelles données récentes ont apporté des éléments inattendus à cette question: « Nous avons pu montrer, chez un modèle de souris, que les conséquences de traumatismes précoces sur le comportement peuvent se manifester jusqu’à deux générations plus tard, au niveau des petits-enfants, bien que ceux-ci n’aient subi aucun traumatisme. », explique Isabelle Mansuy. Non seulement le comportement des souris est altéré mais des anormalités au niveau du métabolisme sont également observées. « Ces changements sont en partie dus à un déséquilibre au niveau des micro-ARNs. », relève Isabelle Mansuy. Les micro-ARNs sont de petits fragments d’ARNayant pour fonction la régulation de nos gènes. Isabelle et son équipe étudient actuellement les mécanismes responsables de leur déséquilibre dans le cerveau et les cellules germinales. « Comme nous savons que des micro-ARNs présents dans le sperme sont responsables de la transmission des effets des traumatismes et que les même micro-ARNs sont altérés dans le sérum chez la souris, nous espérons découvrir un biomarqueur, présent dans le sang des patients, qui permettrait de diagnostiquer de telles maladies », précise Isabelle Mansuy.
Isabelle Mansuy a étudié la biologie et la biotechnologie à l’Université Louis Pasteur de Strasbourg. Elle a obtenu un doctorat en neurobiologie également à l’Université Louis Pasteur de Strasbourg pour un travail de recherche effectué à l’institut Friedrich Miescher à Bâle. De 1994 à 1998, elle était postdocteur à l’Université Columbia à New York puis a obtenu un poste de Professeur assistant à l’EPFZ en Décembre 1998. Elle a été nommée professeur ordinaire à l’Université de Zurich et à l’EPFZ (chaire double) en 2012.