Notre but initial a été de reproduire in vitro les observations cliniques faites chez le parkinsonien traité par la SHF du NST.
Activité scientifique
Comme Professeur associé à la Faculté de Médecine de Cali en Colombie (1985-1992) j’ai bénéficié d’une mise en disponibilité de mon Université pour venir en France entre 1992-1996 préparer un doctorat de Neurosciences à l’Université Bx 2 dans le laboratoire dirigé par Bernard Dufy.
Durant cette période, j’ai travaillé principalement sur le rôle des ions chlore dans la physiologie des cellules hypophysaires sous la direction de P. Sartor. Nous avons pu mettre en évidence le mode de régulation de la concentration interne du chlore dans les cellules lactotropes. Cette régulation est assurée par plusieurs mécanismes de transports anioniques: échangeurs, co-transporteurs, mais aussi par l’existence d’un stockage interne mitochondrial des ions chlorure que nous avons démontré pour la première fois. Cet ensemble de mécanismes joue un rôle fondamental dans l’homéostasie de tout l’environnement ionique intracellulaire et dans le fonctionnement normal de ces cellules (maintien du pHi, flux cationique, statut énergétique et sécrétion hormonale de ces cellules). Ces travaux ont donné lieu à 7 articles publiés dans des journaux internationaux à comité de lecture.
De retour dans mon pays j’ai repris mes activités d’enseignement à l’Université de Cali pendant 2 ans. J’ai retrouvé le Laboratoire de Neurophysiologie à Bordeaux en 2000 dirigé par le Pr. B. Bioulac pour participer à la mise en œuvre d’une nouvelle problématique de recherche fondamentale, destinée à apporter des éléments de compréhension à des observations faites en clinique lors du traitement de patients parkinsoniens par la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique.
Ce travail a été initié en collaboration avec le Dr. C. Hammond à Marseille (INMED U-29).
La stimulation électrique cérébrale profonde est devenue un outil important en neurologie. Elle est de plus en plus une alternative thérapeutique pour la MP et plusieurs types de maladies motrices et psychiatriques.
Notre but initial a été de reproduire in vitro les observations cliniques faites chez le parkinsonien traité par la SHF du NST. Ceci fut réalisé par la mise au point d’un modèle de tranches de cerveau de rat où il devenait possible d’analyser les caractéristiques électrophysiologiques des neurones subthalamiques (patch-clamp) pendant l’application extracellulaire de la SHF avec des paramètres identiques à ceux utilisés en clinique humaine.
Nous avons étudié les mécanismes d’action de la stimulation cérébrale profonde sur les cellules du noyau sous-thalamique (principale cible thérapeutique dans la MP). Nous avons analysé l’effet de cette stimulation sur les propriétés électriques de ces neurones. Nous sommes aujourd’hui en mesure de proposer comme hypothèse, que la SHF prend le contrôle de l’activité excitatrice du réseau en rétablissant une dynamique proche de la normale, et en « brisant » les rythmes lents installés lors de la situation parkinsonienne.
Les mécanismes de la stimulation électrique cérébrale ont suscité de nombreux débats ces dernières années. Nos résultats rapportent des effets inattendus sur le comportement des neurones du NST stimulé. En effet, nous avons observé un «effet dual» qui se traduit par une inhibition de l’activité cellulaire spontanée et l’émergence d’une nouvelle activité en bouffées déclenchée et en phase avec les stimuli électriques. Nos résultats révèlent que les paramètres qui donnent la réponse la plus stable et régulière concordent bien avec ceux qui sont efficaces sur la symptomatologie parkinsonienne chez l’homme (1 à 3 mA, 130-185 Hz, 60-100 µs). Ces observations ouvrent des nouvelles perspectives dans la compréhension tant des mécanismes liés à la SHF que du fonctionnement normal et pathologique des réseaux corticaux-sous-corticaux moteurs.
Nous postulons, in fine, que la SHF, en « transformant » les neurones subthalamiques en oscillateurs stables, rétablit une dynamique proche de la normale dans le réseau des ganglions de la base. Nos travaux sur ce sujet ont donné lieu à des publications dans J. Neurosc. et J. Neurophysiol., ainsi que la rédaction de trois revues dont une dans Trends in Neurosciences (2005).
Publications
Hammond C., Ammari R, Bioulac B and Garcia L. Latest view on the mechanism of deep brain stimulation. Movement Disorders. (2008 ) Nov15;23(15):2111-21
Garcia L, D’Alessandro G, Fernagut PO, Bioulac B and Hammond C. The impact of high frequency stimulation parameters on the pattern of discharge of subthalamic neurons. Journal of Neurophysiology. (2005) Dec; 94(6):3662-9.
Garcia L, D’Alessandro G., Bioulac B.and Hammond C. High-frequency stimulation in Parkinson’s disease: more or less? Trends in Neurosciences. (2005) Apr; 28(4):209-16. Review.
Garcia L, Audin J, D’Alessandro G, Bioulac B and Hammond C. Dual effect of high frequency stimulation on subthalamic neuron activity. Journal of Neuroscience. (2003) Sept24. 23(25): 8743-8751
Liliana Garcia-Audin
CNRS Umr 5227
Unité Motricité – Adaptation – Cognition
Jury
- Frédéric Nagy ; DR CNRS (Univ. de Bordeaux 2) Président
- Jean-Michel Deniau ; PU (Univ. de Paris 6) Rapporteur
- Philippe Damier ; PUPH (Univ. de Nantes) Rapporteur
- Daniel Cattaert ; DR CNRS (Univ. de Bordeaux Examinateur
- Pierre Burbaud ; PUPH (Univ. de Bordeaux) Examinateur
- Bernard Bioulac ; PUPH (Univ. de Bordeaux 2) Examinateur
- Constance Hammond ; DR INSERM (Université Marseille) Examinateur