HDR – Benjamin Dehay

« Modélisation multifactorielle de la neurodégénérescence dans les synucléinopathies : implications mécanistiques et thérapeutiques. »

Parcours Scientifique

Après avoir achevé mes études universitaires en biologie cellulaire, biochimie et neurosciences à l’Université de Paris XI-Orsay, j’ai débuté mon activité de recherche en 2002 lorsque j’ai rejoint le laboratoire CEA-CNRS URA 2210 dirigé par le Dr. Philippe Hantraye pour mon DEA sous la supervision du Dr. Emmanuel Brouillet et Dr. Kenneth Moya. Le projet de recherche concernait la physiopathologie de la maladie de Huntington. Cette maladie neurodégénérative est due à une expansion du nombre de répétitions CAG dans le premier exon du gène codant la huntingtine qui est traduit en une protéine avec des allongements de la séquence de polyglutamine. Notre activité de recherche a eu pour but d’étudier et de caractériser le clivage et le transport axonal ultérieure de la protéine huntingtine. Pour répondre à cette question, nous avons utilisé un modèle expérimental de transport axonal dans le système visuel du rat. Cette technique a permis de suivre au cours du temps le transport in vivo de la huntingtine à la synapse, et cette étude a dévoilé un transport antérograde biphasique de la huntingtine.

En octobre 2003, je débutais mon doctorat dans le laboratoire du Pr. Michel Morange, sous la supervision du Dr. Anne Bertolotti pour étudier la modulation de l’agrégation des protéines à expansion de polyglutamine (polyQ). Pendant mon doctorat, nous avons d’abord montré que l’agrégation polyQ dépend considérablement de l’environnement subcellulaire, ce qui suggère l’existence de facteurs spécifiques dans les compartiments modulant l’agrégation polyQ. Ensuite, nous avons étudié le rôle potentiel de la région riche en proline voisine de la répétition polyQ sur l’agrégation polyQ. Nos données ont montré que cette région riche en proline a une forte influence sur la forme et le nombre d’agrégats polyQ, mettant ainsi en évidence un rôle clé de cette région comme un modulateur agissant en cis de la toxicité et de l’agrégation polyQ. A la suite de mon doctorat, j’ai intégré en février 2007 le laboratoire du Dr. Miquel Vila à Barcelone afin d’étudier les mécanismes de la mort neuronale impliqués dans la maladie de Parkinson à la fois in vitro et in vivo. À mon arrivée, j’ai participé à l’étude du rôle des différentes protéines de la famille des Bcl-2 de type BH3, telle que la protéine Bax, dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie de Parkinson à la suite d’interventions génétiques et pharmacologiques dans des modèles expérimentaux. Puis, nous nous sommes intéressés à deux nouveaux axes de recherche concernant l’implication d’altérations de la voie de dégradation autophagie-lysosomale dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson ainsi qu’aux propriétés suspectées de l’α-synucléine de se comporter comme un prionoïde.

Fort de ces trois années de formation post-doctorale, je suis rentré en France à l’Institut des Maladies Neurodégénératives dirigé par le Dr. Erwan Bézard en janvier 2010 pour développer une approche multifactorielle et translationnelle sur la modélisation de la maladie de Parkinson. Le travail que j’ai initié correspond à un nouvel axe de recherche débuté ex nihilo en 2010. Au cours de ce second post-doctorat, j’ai été recruté comme chargé de recherche INSERM 2ème classe en octobre 2013. Depuis mon recrutement, mon activité de recherche s’inscrit dans la continuité de mes travaux antérieurs et s’articule autour de trois axes complémentaires stratégiques : modélisation, mécanistique et thérapeutique. Ces axes stratégiques regroupent : 1) le rôle de la dysfonction lysosomale dans la maladie de Parkinson associée à des pistes thérapeutiques ; 2) l’étude des mécanismes responsables de la propagation de l’α-synucléine ; 3) la modélisation multifactorielle de la maladie de Parkinson par l’utilisation de vecteurs viraux. Chacun indépendamment permettra, de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et du déclenchement de l’agrégation des protéines en relation avec le vieillissement et les maladies neurodégénératives.

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