Le 17 octobre 2013
L’oreille interne des mammifères est un organe sensoriel d’une exquise complexité qui remplit deux fonctions importantes: l’audition et l’équilibre. Sa mise en place au cours du développement met en jeu de nombreux mécanismes moléculaires et cellulaires classiques de la prolifération, au guidage axonal et à la survie neuronale, à l’acquisition d’un destin cellulaire, et d’une polarité. Les épithéliums cochléaires et vestibulaires des mammifères sont constitués d’une mosaïque de différents types cellulaires, extrêmement bien agencés. Les cellules ciliées (CC) – cellules neuro-épithéliales qui sont les mécanorécepteurs de notre oreille interne – et les cellules de soutien sont organisées en un patron rigoureux dont la perturbation affecte la fonction. Tout au long de ma carrière, j’ai étudié un certain nombre de ces mécanismes afin d’élucider les facteurs contrôlant le développement d’oreille interne, à l’aide en particulier de techniques de biologie cellulaire et d’imagerie.
En 1997, et après une thèse à l’Université de Montpellier II où j’ai étudié le rôle des neurotrophines BDNF and NT3 sur la survie des neurones vestibulaires, je suis partie faire un stage postdoctoral à l’Université de Virginie (UVA) à Charlottesville, VA, USA. Mon premier travail postdoctoral m’a amené à identifier les voies de signalisation qui pourraient induire la prolifération des cellules de soutien chez les mammifères. En effet, chez ces derniers, et en particulier chez l’homme, les CC n’ont pas la capacité de régénérer après lésion, tout comme les neurones du système nerveux central. Pourtant, des espèces dites “inférieures” (poissons, poulets, grenouille…) peuvent régénérer entièrement leurs CC, et récupérer leur fonction après une lésion. Cette régénération passe par une réentrée en phase de prolifération des cellules de soutien (CS) adjacentes aux CC après la perte de ces dernières. Mon travail sur les capacités de régénérescence des épithéliums vestibulaires de mammifères a permis de mettre en évidence le rôle important de la voie PI3-K/mTOR, ainsi que de l’AMPc dans le mécanisme prolifératif chez le mammifère.
Lors de mon deuxième post-doctorat au NIDCD/NIH (Bethesda, MD, USA), je me suis attachée à mieux comprendre les mécanismes de différentiation cellulaire, et j’ai en particulier identifié les deux premiers gènes de la polarité planaire cellulaire (PCP) chez les mammifères: Vangl2 et Scribble 1. Cette étude originale a cimenté mon intérêt pour la PCP chez les mammifères, et ma poursuite de cette étude a révélé que des mécanismes moléculaires de distribution asymétrique de protéines nécessaires à la mise en place de la PCP sont conservés entre les invertébrés (en particulier la drosophile) et les mammifères.
Depuis mon installation à Bordeaux, fin 2005, notre équipe s’attache à démontrer le rôle crucial des gènes de la PCP aussi bien au cours de la morphogenèse du système nerveux que dans son fonctionnement chez l’adulte. Récemment notre groupe a identifié, toujours grâce au système cochléaire, une nouvelle voie de signalisation de la PCP mettant en jeu deux complexes protéiques: les complexes protéines G alpha i (Gαi) – mammalian Partner of Inscrutable (mPins) et le complexe apical partitioning defective (PAR-6b) – atypical PKC (aPKC). Ce travail démontre que les complexes de polarité moléculaire qui contrôlent la position du centrosome pendant la division cellulaire asymétrique sont utilisés dans les cellules post mitotiques pour contrôler la position du cil. La PCP des épithéliums de l’oreille interne est donc la résultante de l’intégration de deux voies de signalisation: la voie “classique” de la PCP et la voie G-protein/mPins.
Je discuterai de ces résultats, et je présenterai une partie de mes projets de recherche lors de cette soutenance d’HDR.
Principales publications:
Montcouquiol M., Rivka A. Rachel, Pamela J. Lanford, Neal G. Copeland, Nancy A. Jenkins and Matthew W. Kelley (2003) Identification of Vangl2 and Scrb1 as planar polarity genes in mammals. Nature 423:173-177.
Woods* C, Montcouquiol* M, Kelley MW. Math1 regulates development of the sensory epithelium in the mammalian cochlea. Nat Neurosci. 2004 Dec;7(12):1310-8. *equal contribution
Montcouquiol M, Sans N, Huss D, Kach J, Dickman JD, Forge A, Rachel RA, Copeland NG, Jenkins NA, Bogani D, Murdoch J, Warchol ME, Wenthold RJ, Kelley MW. Asymmetric localization of Vangl2 and Fz3 indicate novel mechanisms for planar cell polarity in mammals. J Neurosci. 26(19):5265-75 (2006).
Giese AP, Ezan J, Wang L, Lasvaux L, Lembo F, Mazzocco C, Richard E, Reboul J, Borg JP, Kelley MW, Sans N*, Brigande J*, Montcouquiol M. Gipc1 has a dual role in Vangl2 trafficking and hair bundle integrity in the inner ear. Development, 139(20):3775-85, 2012.
Ezan J, Lasvaux L, Gezer A, Novakovic A, May-Simera H, Belotti E, Lhoumeau A-C, Beer-Hammer S, Borg JP, Le Bivic A, Nürnberg B, Sans N & Montcouquiol M. Primary cilia migration depends on a G-protein signaling control of subapical cytoskeleton in mammalian epithelium. Nature Cell Biology, 15(9):1107-15, 2013.
Jury
- Christine Petit
Professeur au Collège de France, ‘Institut Pasteur, Académie des Sciences. Présidente - André Le Bivic
Directeur de l’Institut de Biologie du Développement de Marseille-Luminy. Rapporteur - Sylvie Schneider Maunoury
Directrice du Laboratoire de Biologie du Développement de l’Université PMC. Rapporteur - Xavier Morin
Direction d’équipe de recherche, Ecole Normale Supérieure de Paris, Institut de Biologie. Rapporteur - Cécile Duplaa
Direction d’équipe de recherche, INSERM U1034, Université de Bordeaux – Examinateur