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Soutenance de thèse – Nathan Bénac

jeudi 3 octobre / 14:00

Lieu : centre Broca

Soutenance en anglais

Nathan Bénac
IINS
Directeur de thèse : Laurent Groc

Titre

Molecular mechanisms underlying the surface organization of NMDA receptors during development

(Études des mécanismes moléculaires responsable de l’organisation à la surface des récepteurs NMDA au cours du développement)

Résumé

Comprendre comment les neurones se développent pour former le schéma organisé des connexions synaptiques reste une question centrale en neurosciences. La grande majorité des synapses excitatrices se forment tôt au cours du développement pendant une fenêtre de synaptogenèse. Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) sont depuis longtemps considérés comme un candidat important pour stimuler la synaptogenèse, car les données in vivo et in vitro montrent un rôle clé des NMDAR pendant cette phase. De plus, le fait que les NMDAR se trouvent dans les synapses « silencieuses », immatures sur le plan développemental, et parmi les premiers récepteurs à s’accumuler et s’agréger au site des synapses naissantes conduit à l’hypothèse que l’agrégation des NMDAR est un point de départ dans la formation des synapses. Cependant, les mécanismes moléculaires précoces sous-tendant l’agrégation des NMDAR en assemblages pro-synaptogéniques restent peu connus. De précédents travaux montrant que les NMDAR peuvent interagir directement avec d’autres protéines de surface, y compris des récepteurs, ont favorisé la possibilité que les interactions protéine-protéine (PPI) à la surface des neurones représentent un moyen puissant pour agréger les récepteurs. En utilisant une combinaison d’imagerie en direct et de microscopie super-résolution, nous avons observé que l’interaction entre les D1R-GluN1-NMDAR était favorisée dans les neurones immatures, pendant la phase de synaptogenèse. Nous avons montré que l’interaction D1R-GluN1-NMDAR façonne directement l’organisation des NMDAR, permettant leur agrégation fonctionnelle et la synaptogenèse. En effet, empêcher l’interaction dans les neurones immatures, et non dans les neurones matures, a altéré la formation des synapses excitatrices. Nous nous sommes ensuite concentrés sur les mécanismes de régulation intracellulaire et extracellulaire de l’interaction. Nous avons démontré un rôle des récepteurs métabotropes du glutamate (mGluR) et de la caséine kinase 1 (CK1) dans la promotion de l’interaction entre les D1R et les GluN1-NMDAR. D’autre part, le fait que l’acide hyaluronique (HA), l’un des principaux composants de la matrice extracellulaire (ECM), soit enrichi tôt dans le cerveau immature et régule la diffusion de surface des macromolécules ouvre l’hypothèse que l’ECM régule la capacité des NMDAR à interagir avec d’autres macromolécules de surface, y compris le D1R. Pourtant, les approches classiques se sont principalement concentrées sur la dégradation de l’ECM. Ici, nous avons visé à augmenter le contenu de l’ECM en HA en surexprimant à la fois la forme sauvage de la hyaluronane synthase de type synthase 2 de rat (HAS2) ou une forme portant les deux mutations ponctuelles présentes chez le rat-taupe nu (NMR; N178S et N301S) qui est connu pour produire de l’HA de très haut poids moléculaire (vHMW-HA). Nous avons observé que l’augmentation de la matrice entravait le développement des neurones et modifiait à la fois l’organisation et le trafic de surface des NMDAR. Ces résultats valident notre stratégie et ouvrent de nouvelles voies pour enquêter sur le rôle de l’ECM dans le développement neuronal.

Mots-clés : récepteur NMDA, interactions protéines – protéines, récepteur à la dopamine de type I, synaptogenèse, microscopie super-résolution, matrice extracellulaire, rat-taupe nu

Publications

Bénac, N., Ezequiel Saraceno, G., Butler, C., Kuga, N., Nishimura, Y., Yokoi, T., Su, P., Sasaki, T., Petit-Pedrol, M., Galland, R., Studer, V., Liu, F., Ikegaya, Y., Sibarita, J.-B., Groc, L. Non-canonical interplay between glutamatergic NMDA and dopamine receptors shapes synaptogenesis. Nat. Commun. 15, 27. (2024) doi: 10.1038/s41467-023-44301-z.

Butler, C., Saraceno, G.E., Kechkar, A., Bénac, N., Studer, V., Dupuis, J.P., Groc, L., Galland, R., Sibarita, J.-B. Multi-Dimensional Spectral Single Molecule Localization Microscopy. Front. Bioinforma. 2, 813494. (2022) doi: 10.3389/fbinf.2022.813494.

Hunter, D., Petit-Pedrol, M., Fernandes, D., Bénac, N., Rodrigues, C., Kreye, J., Ceanga, M., Prüss, H., Geis, C., Groc, L. Converging synaptic and network dysfunctions in distinct autoimmune encephalitis. EMBO Rep. 25, 1623–1649. (2024) doi: 10.1038/s44319-024-00056-2.

Villéga, F., Fernandes, A., Jézéquel, J., Uyttersprot, F., Bénac, N., Zenagui, S., Bastardo, L., Gréa, H., Bouchet, D., Villetelle, L., Nicole, O., Rogemond, V., Honnorat, J., Dupuis, J.P., Groc, L. Ketamine alleviates NMDA receptor hypofunction through synaptic trapping. Neuron S0896627324004902 (2024) doi: 10.1016/j.neuron.2024.06.028.