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L’équipe SynTeam co-dirigée par Francesca De Giorgi et François Ichas intègre l’IMN

L’IMN accueille depuis novembre 2023 une nouvelle équipe, SynTeam(Neuropathologie intégrative des a-Synucléinopathies) qui est codirigée par François Ichas et Francesca De Giorgi Ichas. L’équipe s’intéresse aux bases structurales, moléculaires et cellulaires du processus réplicatif et neuro-invasif des synucléinopathies.

Entretien.

Le chemin est souvent long et riche avant de diriger une équipe. Pourriez-vous nous préciser vos parcours ?

Francesca De Giorgi Ichas et François Ichas
Francesca De Giorgi Ichas et François Ichas

Francesca De Giorgi Ichas et François Ichas  : Après un Doctorat en Biologie et Pathologie Moléculaire à l’Université de Padoue en 2000, et une courte période postdoctorale dans l’équipe Physiologie Mitochondriale à l’Université de Bordeaux, Francesca a été recrutée comme chargée de recherche à l’Inserm en 2000.
Quant à François, il a soutenu sa thèse à l’université de Bordeaux en 1997 et après un post-doctorat au département de Sciences Biomédicales de l’Université Padoue grâce à une bourse Human Frontier, il a été recruté comme chargé de recherche à l’Inserm en 1999.

C’est à Padoue que nous avons commencé notre collaboration scientifique. Depuis, nous avons toujours travaillé ensemble. Cela nous a conduit à animer un groupe de recherche à l’Institut Européen de Chimie et Biologie à Bordeaux, de 2000 à 2006, qui est devenu un laboratoire Inserm labellisé en 2003 et dont François est alors devenu directeur. Ce laboratoire s’est installé en 2006 à l’Institut Bergonié où il est devenu l’un des trois départements d’une nouvelle unité Inserm de recherche translationnelle jusqu’en 2011.

En parallèle, en 2003, nous avons fondé en collaboration avec le Dr. Pier Vincenzo Piazza une société de service qui à l’époque était pionnière dans l’utilisation des méthodologies d’analyse cellulaire à haut contenu, capable de réaliser des projets de recherche externalisés par l’industrie pharmaceutique. De 2011 à 2016 nous avons mis en pose notre activité à l’Inserm pour nous consacrer à temps plein à cette société, travaillant à des projets dans des domaines très diversifiés allant de la cancérologie à la neurobiologie cellulaire. Durant cette période au service de l’industrie nous nous sommes impliqués dans la thématique des neurosciences, et notamment dans la dissection et la mise en évidence de mécanismes moléculaires impliqués dans certaines maladies neurodégénératives liées à des phénomènes agrégatifs.

En 2017 nous avons réintégré nos postes à l’Inserm en nous donnant comme nouveau défi d’apporter nos compétences méthodologiques spécifiques à l’étude de maladies neurodégénératives provoquées par la dérégulation et l’agrégation de l’alpha synucléine. Initialement affectés dans au LNEC à Poitiers, nous avons rapidement intégré l’IMN au sein de l’équipe dirigée par Erwan Bezard.  Grâce au support de ce dernier nous avons pu développer nos lignes de recherche en toute autonomie et finalement constituer notre propre équipe de recherche indépendante.

Votre équipe s’intéresse à la synucléinopathie. Pourriez-vous nous définir cette pathologie ?

L’agrégation pathologique des protéines neuronales est un évènement clé et souvent causal dans de nombreuses maladies neurodégénératives. La synucléinopathie, qui correspond à une accumulation et à la propagation dans le cerveau de formes agrégées amyloïdes de l’a-synucléine, est observée dans la maladie de Parkinson (PD), l’atrophie multisystematisée (MSA), la démence à corps de Lewy. Les mécanismes moléculaires à la base de l’autoassemblage amyloïde de cette petite protéine synaptique, les processus cellulaires de prise en charge par les neurones de ses changements conformationnels pathogènes et les voies de propagation interneuronales des formes agrégées sont des aspects clés de la pathologie et présentent un grand intérêt pour le développement thérapeutique. Il est maintenant bien établi que la synucléine agrégée peut auto-entretenir le processus pathologique en amplifiant sa propre agrégation via un processus similaire à celui décrit pour les prions. Ce mécanisme d’agrégation prion-like pourrait expliquer deux aspects clés des synucléinopathies, l’invasion progressive de différentes zones cérébrales par la pathologie au décours de la maladie (hypothèse de Braak) et la variété des présentations cliniques associées à l’agrégation d’une seule protéine, variété qui pourrait être liée au polymorphisme des formes amyloïdes de l’a-synucléine.

Avez-vous une approche globale de cette pathologie ou vous intéressez-vous à certains aspects spécifiques ?

Notre équipe s’intéresse aux bases structurales, moléculaires et cellulaires du processus replicatif et neuro-invasif des synucleinopathies, en utilisant de multiples méthodologies expérimentales et analytiques. D’une part la production ou l’isolation des complexes amyloïdes pour obtenir des informations structure-fonction. D’autre part, l’exploration de la propagation et l’analyse des processus cellulaires impliqués dans le devenir d’agrégats sur des cultures primaires de neurones corticaux de souris et des modèles in vivo par exposition à des fibrilles préformées d’a-synucléine amyloïde.

SynTeam étudie plus particulièrement les aspects moléculaires différentiant PD et MSA et les mécanismes cellulaires en aval de l’agrégation. De tels mécanismes « d’aval » pourraient être à l’origine de la présentation spécifique de la MSA, par une accumulation de la synucléine dans les oligodendrocytes, et de plus, pourraient déterminer les modalités de dysfonctionnement et de perte des neurones.

Pouvez-vous nous présenter les autres membres de votre équipe ?

L’équipe SynTeam

L’autre chercheur titulaire est Florent Laferrière, chargé de recherche CNRS. Florent a travaillé avec nous depuis notre arrivée à l’IMN, initialement comme chercheur postdoctoral puis après son recrutement en 2021 comme chargé de recherche CNRS. Avec une formation spécialisée dans les approches d’analyse biochimique des prions et plus généralement des assemblages amyloïdes, il a été un acteur clé de la constitution du noyau de l’équipe nous permettant collectivement de disposer d’un panel d’approches très complémentaires pour répondre aux questions concernant l’activité pathogénique des complexes amyloïdes de la synucléine.

Deux doctorantes, Aenora Letourneur et Ludivine Sabatier, une chercheuse post-doctorale Marianna Kashyrina, une stagiaire issue de la formation NeuroBIM Bordeaux – Anna Carla-Le Bastard, ainsi qu’ une ingénieure en CDD, Hortense de La Seiglière, travaillent également avec nous.

Avec quelles équipes de recherche collaborez-vous ?

Nous entretenons des collaborations étroites avec deux équipes à l’étranger : Henning Stahlberg et son étudiant en thèse Domenic Burger à l’EPFL en Suisse pour aboutir à la mise à jour par cryoEM des relations structure-fonction qui expliquent les effets physiopathologiques des assemblages amyloïdes de synucléine d’une part. D’autre part Dario Lofrumento du laboratoire d’Anatomie Humaine de l’Université du Salento, Lecce (Italie) pour la constitution et l’analyse d’une banque de cerveaux de souris présentant une synucléinopathie expérimentale.

De plus nous travaillons avec Marion Psomiades, Elodie Angot et Markus Britschgi des Laboratoires Roche pour la découverte des mécanismes qui prévalent à l’essaimage amyloïde lors de la phase de progression des synucleinopathies.

Enfin, à l’IMN, nous collaborons avec Arthur Leblois, pour la compréhension de l’impact de la synucléine et de ses dérégulations sur les réseaux neuronaux impliqués dans l’apprentissage, via un modèle aviaire in vivo d’acquisition du chant.

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Mise à jour: 17/05/24

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