Entretien : Jonathan Elegheert et Brigitt Raux

Jonathan Elegheert est arrivé à l’IINS début 2019, pour diriger l’équipe « Biologie structurale et ingénierie de la signalisation neuronale » créée notamment grâce une chaire du programme Neurocampus, financé par la Région Nouvelle-Aquitaine. Nous l’avons rencontré, accompagné de Brigitt Raux, qui vient de le rejoindre en tant que post-doc.

Bordeaux Neurocampus : Quel est l’axe de recherche de votre équipe ?

Jonathan Elegheert : Nous sommes des biologistes structuraux, ce qui signifie que nous visons à déterminer les structures tridimensionnelles des protéines et de leurs complexes dans le détail atomique, pour comprendre leurs fonctions biologiques. Pour ce faire, nous utilisons des techniques telles que la cristallographie des protéines et la cryo-microscopie électronique à particule unique. Nous complétons cela par des techniques biophysiques pour quantifier les interactions entre protéines. Sur le plan thématique, nous nous intéressons aux processus moléculaires qui sous-tendent la formation et le fonctionnement des synapses. En résolvant les structures des complexes protéiques synaptiques, nous cherchons à déterminer la base structurelle de l’adhésion synaptique et de la neurotransmission.

Nous introduisons également des méthodes empruntées à l’immunologie, telles que l’ingénierie des interfaces protéine-protéine pour modifier les résultats de la signalisation cellulaire, c’est-à-dire la manière qu’ont les cellules de communiquer entre elles.

Enfin, nous travaillons à la mise en place d’une plateforme pour la découverte de nano-corps synthétiques (des anti-corps à chaîne unique) ciblant tout type de récepteur ou protéine neuronale, afin de faciliter la détermination de ces derniers mais aussi de permettre l’imagerie in situ super-résolutive ou le ciblage thérapeutique de ces protéines neuronales.

Bien que faisant de la recherche fondamentale, êtes-vous parfois confronté à certains patients et au potientiel clinique de vos recherches ?

J.E. C’est assez rare. Mais j’ai récemment publié un article, suite aux travaux réalisés lorsque j’étais à Oxford, dans lequel nous avons appliqué les connaissances fondamentales acquises au cours des années précédentes sur les principes de signalisation des protéines organisatrices synaptiques, à des modèles murins de maladies neuronales, avec des résultats frappants. Cette fois, nous avons donc dépassé la recherche fondamentale et montré que notre approche pouvait avoir un potentiel thérapeutique. Nous avons alors été contactés par de nombreuses personnes, souvent des parents d’enfants handicapés qui recherchent désespérément une solution ou un traitement. Cela nous a confronté à quelque chose auquel nous ne sommes pas habitués. Pour moi, c’est un rappel fort que notre travail peut avoir un sens dans le monde réel, et c’est certainement l’ambition de notre équipe d’explorer systématiquement le potentiel de traduction de nos découvertes.

Quels ont été les défis lors de la création de votre équipe ?

J.E. Lorsque j’ai rejoint l’IINS début 2019, grâce à une bourse IdEx financée par l’Université de Bordeaux, je savais que je devrais prendre le temps d’investir et de construire à partir de la base. Nous avons consacré beaucoup de temps et d’efforts à l’installation et à l’équipement de nos laboratoires, et grâce au financement généreux du conseil régional, nous disposons maintenant d’un laboratoire équipé de tout ce dont nous avons besoin pour la biologie moléculaire, la production de protéines de mammifères, la purification de protéines, la culture de levure et le tri cellulaire. Ajoutez à cela les plateformes de l’IINS pour la biologie moléculaire et cellulaire, et nous avons vraiment une installation de premier ordre.

Le plus grand défi est maintenant de recruter de bonnes personnes ! J’ai délibérément rejoint l’IINS pour être proche des neurosciences, mais cela signifie aussi que ma visibilité est peut-être un peu plus faible pour les biochimistes ou les biologistes structuraux qui, en général, cherchent davantage à rejoindre des endroits comme l’IECB (Institut Européen de Chimie et Biologie) ici à Bordeaux.

Biologie, biochimie… de nombreux étudiants nous demandent justement quelle voie choisir pour travailler dans ce domaine. Brigitt Raux, quelle a été la vôtre ?

Brigitt Raux : Après le lycée, mon ambition professionnelle était de devenir chercheuse et de travailler sur des projets liés aux maladies humaines. J’ai d’abord obtenu une licence de biologie avec une spécialisation en biochimie à l’Université de Lille I, puis j’ai commencé un master de biochimie avec une spécialisation en biologie structurale et fonctionnelle à l’Université Paul Sabatier (Toulouse). Après l’obtention de mon diplôme, il y a eu un parcours du combattant pour obtenir un financement de doctorat. Avec une équipe de l’AFMB (Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques) à Marseille, j’ai rédigé un certain nombre de propositions de projets de doctorat pour le FRM et l’ANR concernant les Coronavirus. À l’époque, le Coronavirus n’était pas une cible très attrayante, donc aucune de nos propositions n’a été financée ! Aujourd’hui, c’est peut-être le sujet de recherche le plus important au monde !

Finalement, mes efforts pour postuler au concours école doctorale ont porté leurs fruits. Il ne faut donc pas baisser les bras ! J’ai commencé ma thèse à l’EIPL et j’y ai travaillé pendant un an sur le développement d’inhibiteurs ciblant les enzymes digestives impliquées dans l’obésité. J’ai eu beaucoup de mal avec mon directeur de thèse, et nous n’avons pas réussi à résoudre ce problème. Grâce à l’aide de l’école doctorale, j’ai pu changer de laboratoire et conserver le financement de ma thèse. J’ai ensuite rejoint l’équipe de Xavier Morelli au CRCM (Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille) pour poursuivre ma thèse. Mon nouveau projet était axé sur le développement d’inhibiteurs puissants et sélectifs ciblant la famille des bromodomaines BET, qui sont des protéines impliquées dans le développement du cancer.

Vous êtes ensuite partie pour le Royaume-Uni. Qu’en retirez-vous ? 

B.R. En effet, après mon doctorat, j’ai rejoint l’équipe du Dr Kilian Huber au sein du consortium de génomique structurelle (SGC) à l’université d’Oxford (Royaume-Uni). J’ai travaillé pendant près de deux ans en tant que post-doc sur une grande variété de projets, tous liés au cancer ou aux maladies inflammatoires. Le SGC est un laboratoire universitaire, mais il est principalement financé par des sociétés pharmaceutiques. Ce fut une excellente occasion de découvrir la différence entre un laboratoire universitaire complet et un laboratoire mixte académique/industriel. Je suis convaincue qu’un post-doc à l’étranger était essentiel pour ma carrière en France, même si ce n’était que pour 2 ans. Après cette expérience, j’ai eu le désir de revenir en France. Après avoir cherché des laboratoires de biologie structurale en France, j’ai finalement rejoint le groupe de Jonathan Elegheert à l’IINS.

Jonathan, qu’est-ce qui vous a particulièrement intéressé dans le profil de Brigitt ?

J.E. Eh bien, Brigitt a l’expérience nécessaire pour résoudre les structures cristallines des protéines, mais c’est surtout et surtout sa motivation à faire ce qu’il faut pour que le projet réussisse. Elle est également très désireuse d’apprendre de nouvelles choses et cet état d’esprit est exactement ce que je voulais, surtout pour mon premier recrutement de post-doctorant !

Et donc, Brigitt, ainsi, après Lille, Toulouse, Marseille et Oxford… vous voilà à Bordeaux ! Pourquoi avez-vous choisi de travailler ici ?

B.R. : Pour mon deuxième post-doctorat, j’ai de nouveau cherché une équipe faisant de la cristallographie de protéines et travaillant sur des projets liés aux maladies. Ce qui est intéressant, c’est que quelques mois plus tôt, je discutais avec mon collègue d’un article que Jonathan avait publié dans Nature Protocols : elle avait des difficultés avec l’expression de certaines protéines cibles et elle voulait essayer son protocole pour obtenir des lignées cellulaires stables. Il était intéressant de voir qu’il travaillait également à Oxford et qu’il s’était installé en France pour créer sa propre équipe. Quoi qu’il en soit, il m’a fallu deux semaines pour contacter Jonathan. Je n’étais pas sûr au départ parce que je n’ai pas de formation en neurosciences et que le délai pour postuler était expiré.

Le projet de recherche a été crucial dans mes choix. J’étais évidemment intéressée par ce que l’équipe de Jonathan prévoyait de faire, à savoir s’attaquer à la structure-fonction des complexes protéiques neuronaux, mais j’étais un peu mal à l’aise en raison de mon manque de connaissances en neurosciences. Mais Jonathan m’a donné un aperçu très attractif et très clair du projet lors des entretiens. J’étais très enthousiaste à l’idée de rejoindre son équipe, car j’avais la possibilité d’apprendre beaucoup dans un nouveau domaine. Je tiens vraiment à acquérir une solide expérience multidisciplinaire car je suis convaincue que cela aura un impact important sur le succès des projets de recherche dans lesquels je serai impliquée.

Il y a eu d’autres éléments déterminants dans votre choix ?

B.R. :  Eh bien, mes expériences passées (bonnes et mauvaises) m’ont rendu plus forte et m’ont donné une meilleure idée de ce que je voulais pour ma carrière. Je voulais travailler avec un chef d’équipe qui se soucie de faire de la bonne science et de publier dans des revues pertinentes, mais qui se soucie aussi des gens. J’ai fait attention à trouver une équipe et un institut avec une bonne ambiance J’ai également cherché une petite équipe parce que je veux vraiment obtenir un poste de CR pour pouvoir éventuellement rester dans l’équipe.

Enfin, j’ai eu l’occasion de travailler dans différents laboratoires en France et au Royaume-Uni, et je crois que le lieu où vous travaillez (infrastructure, qualité du financement de l’équipe, facilité d’accès aux équipements, possibilité de collaborer avec d’autres chercheurs au sein de l’institut) a un fort impact sur ce que vous pouvez réaliser ; toutes ces choses sont assurément présentes à l’IINS !

Compte tenu de la loi « Sauvadet » et de la difficulté d’obtenir un poste de CR, j’ai essayé de prendre les bonnes décisions et de choisir le meilleur laboratoire pour revenir en France.

Jonathan, vous avez obtenu plusieurs financements, dont un ERC en 2019. Quel en est l’impact ?

J.E. Obtenir un ERC « Strating Grant » dès ma première tentative a été un grand soulagement, puisque c’était ma dernière chance de la saisir, 7 ans après le début de mon postdoc. C’est très agréable d’avoir la confirmation de mes pairs que ce que je me propose de faire est pertinent et important. Bien sûr, cela donne la liberté financière de vraiment se concentrer sur le travail pour les 5 années à venir, un vrai luxe dans un paysage financier qui peut être très fragmenté, et où les budgets sont limités. De plus, le fait d’avoir un ERC me donne une bonne visibilité sur la scène internationale, j’ai certainement remarqué une augmentation des invitations à parler lors de symposiums et d’ateliers, et du nombre de candidats étrangers.

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