G. Barthet et C. Mulle dans Progress in Neurobiology

Coupe d’hippocampe de cerveau humain. L’hippocampe est la partie la plus vulnérable dans la MA. La protéine Complexine 1 est marquée en vert. La protéine synaptogyrine 1 est marquée en rouge. Ce sont deux protéines présynaptiques dont l’expression est diminuée dans la MA. Crédit : Tomas Jorda et Gael Barthet

La maladie d’Alzheimer (MA), une maladie neurodégénérative qui touche plus de 35 millions de personnes dans le monde, se caractérise par une perte de mémoire et un déclin cognitif progressif. Malgré des percées importantes dans la génétique et la biologie cellulaire de la pathologie de la MA, l’étiologie de la maladie est encore inconnue et aujourd’hui aucune thérapie curative n’est disponible. La majorité des essais cliniques développés contre cette maladie ont ciblé sans succès les dépôts de peptide Ab caractéristiques de la maladie, les plaques amyloïdes.

Or, les études cliniques et neuropathologiques indiquent depuis longtemps une autre caractéristique forte de la MA, un déficit en protéines synaptiques et une perte de synapse qui est fortement corrélée aux déficits cognitifs. Des données récentes obtenues avec nos collaborateurs (Suzanne Frykmann, Karolinska Institute, Stockholm) montrent que cette altération synaptique cible principalement le compartiment présynaptique (Haytural et al, 2020).

Dans cette revue, nous faisons le point pour la première fois sur le rôle physiologique présynaptique des protéines clés impliquées dans la MA : la protéine APP et les présénilines liées à la forme héréditaire de la MA, et Tau, protéine des enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques de la MA. L’étude de modèles murins permettant de supprimer de manière conditionnelle ces protéines a révélé trois mécanismes principaux par lesquels elles régulent l’activité ou la plasticité présynaptique. Les fragments d’APP se lient aux récepteurs présynaptiques (par exemple les récepteurs nicotiniques (nAChR) et les récepteurs du GABA de type B ; les présénilines contrôlent l’homéostasie et les senseurs calciques ; et Tau régule la localisation des molécules impliquées dans la libération de neurotransmetteur. Nous discutons ensuite comment la détérioration de ces fonctions physiologiques présynaptiques peut expliquer ou prévoir les caractéristiques de la déficience synaptique et du dysfonctionnement des circuits neuronaux dans la MA.

Cette revue présente l’altération des mécanismes présynaptiques comme une forte composante de la physiopathologie de la MA. De nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les récepteurs et les mécanismes présynaptiques devraient donc être explorées.