Vandaele Y, Cantin L, Ahmed S. dans Neuropsychopharmaco

Choosing Under the Influence: A Drug-Specific Mechanism by Which the Setting Controls Drug Choices in Rats. Vandaele Y, Cantin L, Serre F, Vouillac-Mendoza C, Ahmed SH.
Neuropsychopharmacology. 2015 Jul 1. doi: 10.1038/npp.2015.19

 Pour bien comprendre l’originalité et l’importance de cet article que je considère comme l’un des plus significatifs de ma carrière, il est nécessaire de l’inscrire dans la continuité des recherches antérieures de mon équipe sur les comportements de recherche et de prise de drogues chez le rat. Certaines implications philosophiques de ce travail seront également publiées dans un chapitre de livre qui paraîtra prochainement (Pickard & Ahmed, 2015, voir référence ci-dessous).

Nos recherches ont démontré le rôle déterminant de la situation de choix dans les comportements individuels de prise de drogue chez le rat – organisme-modèle le plus utilisé en neurobiologie de l’addiction depuis 50 ans. Tout d’abord, lorsque la situation n’offre aucune autre activité que la prise de drogue (i.e., situation expérimentale standard nommée A- dans la suite du texte) et que la dose de drogue disponible est suffisamment élevée, la grande majorité des individus initie et s’engage dans un comportement de recherche et de prise de drogue qui peut éventuellement déboucher sur une escalade lorsque la disponibilité en drogue est suffisamment importante. La prévalence très élevée des consommateurs de drogue dans la situation A- se vérifie avec presque toutes les drogues d’abus connues et peut même parfois atteindre 100% avec certaines drogues (e.g., héroïne).

Si presque tous les rats prennent des drogues dans la situation A-, dans les situations moins artificielles où d’autres activités gratifiantes sont disponibles (dites A+), leur comportement peut varier de l’abstinence totale à la prise exclusive de drogues selon que la situation A+ permet ou non aux effets de la drogue d’influencer leur choix. Donc lorsque la situation A+ interdit toute influence des effets de la drogue au moment du choix (e.g., grâce à un intervalle suffisamment long entre les choix), la grande majorité des individus (i.e., celle-là même qui prenaient la drogue dans la situation A-) se détourne de la drogue pour s’engager préférentiellement dans l’activité alternative. Cette préférence est observée quelle que soit la dose de drogue disponible, la substance testée (i.e., cocaïne, héroïne, méthamphétamine, nicotine et même alcool) et même après une escalade de la consommation de drogue dans une situation A-. Donc un simple changement de situation (i.e., de A- vers A+) peut conduire les mêmes individus à changer leur comportement de prise de drogue vers l’abstinence.

On pensait initialement que ce changement de comportement était causé seulement par l’accès à une autre activité gratifiante pendant l’accès à la drogue. Cependant, les choses se sont révélées plus subtiles comme le rapporte l’article en Highlight, fruit d’un long travail réalisé principalement par Youna Vandaele (actuellement en stage postdoctoral à l’université John Hopkins, Baltimore, USA) et Lauriane Cantin (assistante de recherche clinique, Institut Bergonié, Bordeaux). En fait, lorsque la situation A+ autorise aux effets de la drogue d’influencer l’activité alternative au moment du choix, les animaux modifient leur préférence de manière opposée selon que cette influence est positive ou négative. Donc si l’influence de la drogue sur l’activité alternative est positive, les rats non seulement maintiennent mais également augmentent leur préférence pour l’activité alternative. C’est le cas lorsque les rats sont sous l’influence des effets orexigènes de l’héroïne au moment de choisir entre prendre de l’héroïne ou de l’eau sucrée. A l’inverse, si l’influence de la drogue est négative, les rats inversent leur préférence pour l’activité alternative en faveur d’une prise exclusive de drogue.

C’est le cas lorsque les rats sont sous l’influence des effets anorexigènes de la cocaïne au moment de choisir. En supprimant la motivation pour l’activité alternative, les effets anorexigènes des premiers choix « cocaïne » conditionnent et orientent tous les autres choix vers la cocaïne, ce qui débouche inévitablement sur une prise exclusive de drogue. Apparemment, une fois initiée, les rats sont incapables de « sortir » de cette prise exclusive de cocaïne qui les prive pourtant de leur activité préférée et qui peut même devenir fatale lorsqu’elle se prolonge trop longtemps. Les effets anorexigènes de la cocaïne agiraient comme une véritable « camisole chimique », enfermant les rats dans une prise exclusive de drogue. Enfin, l’influence des effets de la drogue sur l’activité alternative est si puissante que l’expérimentateur peut piloter le choix de la majorité des rats vers la drogue ou, au contraire, vers l’activité alternative en la reproduisant artificiellement avant chaque choix.

Peut-être plus déconcertant encore, même après expérience répétée et malgré les risques encourus, les rats semblent incapables non seulement de « sortir » de la prise exclusive de cocaïne une fois initiée mais aussi d’éviter d’y « entrer » en s’abstenant de choisir la drogue et ce probablement à cause d’une « myopie temporelle » propre à leur espèce. Donc même en présence d’une activité alternative préférée, les rats sont néanmoins vulnérables à une prise de drogue exclusive et potentiellement fatale lorsque le choix se fait sous influence des effets négatifs de la drogue. Seul un changement vers une situation A+ qui interdit cette influence réussit à les protéger de cette vulnérabilité. Or le problème est que les rats ne peuvent ni changer la situation, ni changer de situation, celle-ci étant imposée et contrôlée de l’extérieur en grande partie par l’expérimentateur. En fait, même si on parvenait à rendre ce contrôle accessible, il est peu probable que les rats apprennent à l’utiliser car il implique une évaluation globale et relativement abstraite de la situation. Cette évaluation requiert au minimum une représentation des différentes situations et une comparaison entre elles, ce qui implique une certaine « distance cognitive », une certaine « hauteur de vue » jamais encore observée chez les rats. Les rats peuvent certes choisir entre des options différentes dans une situation donnée mais ils ne peuvent pas choisir entre des situations de choix différentes. Les scientifiques eux-mêmes ont mis très longtemps à prendre en compte le rôle déterminant de la situation dans les comportements individuels. En fait, s’agissant du comportement de prise et de recherche de drogue chez l’animal, ce rôle reste encore largement ignoré en faveur des facteurs intra-individuels.

En conclusion, le comportement de recherche et de prise de drogue chez la grande majorité des rats est donc largement sous le contrôle de la situation de choix et aussi sous l’influence positive ou négative des effets de la drogue sur les activités alternatives disponibles. Il existe, toutefois, une petite minorité d’individus qui semble résister, voire même échappé à ce contrôle et cette influence. Ces individus prennent et préfèrent la drogue dans tous les types de situations envisagés plus haut et malgré les conséquences négatives associées. A l’heure actuelle, cette préférence transsituationnelle individuelle pour la drogue est le modèle animal qui se rapproche le plus de l’addiction.

Pickard H., Ahmed S.H. (2015) How do you know you have a drug problem? The role of knowledge of negative consequences in explaining drug choice in humans and rats.
Dans: Addiction and Choice (Eds. N. Heather and G. Segal). Oxford University Press, in press.

Voir aussi : Un livre sur l’addiction par Serge Ahmed & Boris Gutkin chez Springer

 Serge Ahmed, IMN CNRS UMR 5293, Researcher – PhD, CNRS, Team leader – Addiction, Compulsion and Dopamine Dysregulation Syndrome